Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак прямой кишки продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии. Увеличение удельного веса колоректального рака в общей структуре злокачественных заболеваний в мире с 9% до 12,5% с 2002 по 2008 гг. является очевидным подтверждением проблемы. В Европе в 2006 году зарегистрировано 412900 новых случаев колоректального рака и 207400 случаев смерти от указанного заболевания [Ferlay J. et al, 2007].
Поскольку рак прямой кишки является хирургически зависимым заболеванием, наибольшее внимание на протяжение последнего столетия уделялось совершенствованию хирургической техники как в целях увеличения радикализма оперативного вмешательства, так и хирургической реабилитации оперированных пациентов.
Основными вехами в историческом развитии хирургии рака прямой кишки которой принято считать метод брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, предложенный E.Miles в 1908 г. и методику тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ), научно обоснованной R.J.Heald в 1979 г. Применение техники ТМЕ позволило уменьшить интраоперационную кровопотерю, улучшить функциональные результаты и, что самое главное, снизить частоту местных рецидивов опухоли до 3-10% [Сидоров Д.В., 2011; Carlsen E., 1998; Blow S., 2003].
Вместе с тем, даже при использовании тотальной мезоректумэктомии, чисто хирургический метод представляется оправданным лишь при I-II стадии рака, прорастающего не глубже 10 мм в мезоректальную клетчатку, [Glimelius B., 2010] когда могут быть обеспечены адекватные латеральная и дистальная границы резекции. Наличие глубокого инвазивного роста, поражение регионарных лимфатических узлов увеличивают частоту местных рецидивов до 22-36,5%, отдаленных метастазов до 50-77,7%, снижая показатели 5-летней выживаемости до 25,7-33%, соответственно [Eriksen M.T., 2007; Gunderson L.L., 2008].
Большое количество исследований показали эффективность применения различных неоадъювантных режимов лучевого и лекарственного воздействия на опухоль у больных местнораспространенным раком прямой кишки [Барсуков Ю.А., 2008; Невольских A.A. 2011; Camm C., 2000; Figueredo A., 2003].
Несмотря на очевидные успехи, связанные с повсеместным внедрением метода «тотальной мезоректумэктомии» при раке прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия не утратила своего значения. 5-летние результаты лечения 1861 больного раком прямой кишки II-III стадии, включенного в крупное мультицентровое исследование проведенного в Нидерландах, в котором предоперационная лучевая терапия (СОД 25 Гр, РОД 5 Гр) с последующей тотальной мезоректумэктомией сравнивалась с лишь тотальной мезоректумэктомией, продемонстрировали достоверное снижение частоты местных рецидивов у пациентов после предоперационной лучевой терапии в сравнении с хирургическим лечением (5,6% против 10,9%, p<0,001) [Peeters K.C., 2007].
Оценка такого фактора как регрессия опухоли под влиянием предоперационной пролонгированной химиолучевой терапии вызвала интерес многих исследователей к вопросу о возможности увеличения частоты выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств у больных нижнеампулярным раком прямой кишки вследствие уменьшения размеров и понижения стадии новообразования. Морфологические исследования операционных препаратов после низких резекций прямой кишки свидетельствуют о безопасности сокращения дистальной границы до 0,5-1 см при I-II стадии рака, а также у больных с регрессией высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномы прямой кишки на фоне лучевой терапии [Невольских А.А., 2011; Bujko K., 2012; Kiran R.P., 2011]. Все это создает предпосылки для поиска оптимальных подходов к хирургической реабилитации больных раком прямой кишки изначально обреченных на формирование пожизненной колостомы на передней брюшной стенке. Имеющиеся в литературе данные о влиянии предоперационного облучения на возможность выполнения операций с сохранением естественного хода кишечника противоречивы, разрозненны и не содержат должного анализа [Bujko K., 2006; Gerard J.P., 2012; Gentile M., 2003]. Появляющиеся в литературе единичные малочисленные публикации свидетельствуют о возможности сохранения анального сфинктера или его элементов при дистальном раке прямой кишки после неоадъювантного лечения [Bretagnol F., 2004; Gambacorta M.A., 2007; Rullier E., 1999]. Вместе с тем, недостаточно освещены методы оценки регрессии опухоли под влиянием предоперационной лучевой терапии, способы хирургической реконструкции утраченной прямой кишки и анального сфинктера, а также функциональные результаты, показания и противопоказания к выполнению сфинктеросохраняющих и пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки. Вышеперечисленные обстоятельства свидетельствуют об актуальности настоящего исследования и необходимости дифференцированного подхода к хирургическому лечению в зависимости от результатов предоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки.
Цель исследования
Улучшение качества жизни пациентов за счет выполнения сфинктеросохраняющих и реконструктивно-пластических оперативных вмешательств после пролонгированной химиолучевой терапии рака прямой кишки.
Задачи исследования
-
Изучить диагностическую ценность метода трансректального ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в оценке степени регрессии рака прямой кишки под влиянием пролонгированной химиолучевой терапии.
-
Изучить частоту лучевых реакций, особенности оперативных вмешательств и послеоперационного периода у больных, перенесших предоперационную химиолучевую терапию.
-
Определить факторы, влияющие на регрессию рака прямой кишки на фоне химиолучевой терапии.
-
Изучить частоту выполнения сфинктеросохраняющих и пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки после химиолучевой терапии и определить факторы прогноза возможности их выполнения.
-
Изучить влияние химиолучевой терапии на проводимость полового нерва и сократительную способность анальных сфинктеров.
-
Оценить качество жизни и функциональные результаты пациентов, перенесших сфинктеросохраняющие пластические оперативные вмешательства после химиолучевой терапии.
-
Изучить отдаленные результаты лечения больных раком прямой кишки после комбинированного и хирургического лечения.
-
Определить клинико-морфологические факторы, влияющие на риск развития местного рецидива, отдаленных метастазов рака прямой кишки и показатели выживаемости в группах комбинированного и хирургического лечения.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале детально изучена корреляция между результатами химиолучевой терапии и тактикой хирургического лечения рака прямой кишки.
Впервые в нашей стране произведена сравнительная оценка диагностической ценности методов ТРУЗИ и МРТ в изучении степени регрессии опухоли прямой кишки. Показано, что после химиолучевой терапии рака прямой кишки диагностическая точность ТРУЗИ по критерию «Т» составляет 52,7%, по состоянию регионарных лимфатических узлов – 70,9%, а МРТ – 43% и 53,2%, соответственно.
С целью поиска предикторов радиочувствительности рака прямой кишки впервые изучены клинико-морфологические факторы и экспрессия опухолевых протеинов (P53, P21, Bcl-2, Ki-67), коррелирующих с регрессией рака прямой кишки. Доказано, что позитивный уровень экспрессии белка Р53 (60% ядер клеток опухоли) свидетельствует о радиочувствительности рака прямой кишки.
Впервые в нашей стране изучено влияние химиолучевой терапии на проводимость полового нерва и сократительную способность анальных сфинктеров. Показано, что облучение замедляет проводимость полового нерва у мужчин вследствие анатомических особенностей строения канала Алькока.
Обоснована целесообразность выполнения сфинктеросохраняющих и пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки, что подтверждается улучшением качества жизни и функциональных результатов у 94,7% больных в течение двух лет после операции.
Впервые доказано, что применение предоперационной химиолучевой терапии у больных нижнеампулярным раком увеличивает частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций в четыре раза. Продемонстрировано снижение частоты местных рецидивов после комбинированного лечения в сравнении с группой хирургического контроля (2,4% против 11,4%, соответственно, р=0,0031), особенно, при нижнеампулярной локализации опухоли (1% против 13,2% р=0,0066), несмотря на увеличение количества сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.
Практическая значимость
Применение комбинированного лечения рака прямой кишки с использованием предоперационной пролонгированной ХЛТ СОД 47 Гр в режиме динамического фракционирования на фоне введения 5-фторурацила и цисплатины приводит к уменьшению стадии заболевания у 68,5% больных. Внедрение в клиническую практику комплексной лучевой диагностики стадии рака до и после неоадъювантного лечения, имеет большую практическую значимость, поскольку позволяет определить степень регрессии опухоли под влиянием химиолучевой терапии и выбрать оптимальный объем и вид хирургического вмешательства.
Определение позитивного уровня опухолевого маркера Р53 в биопсийном материале рака прямой кишки служит дополнительным аргументом в пользу проведения предоперационной химиолучевой терапии.
Изучение проводимости полового нерва и выполнение компьютерной электромиографии до и после ХЛТ может выявить противопоказания к выполнению сфинктеросохраняющей операции у больных раком прямой кишки.
Продемонстрирована онкологическая и функциональная эффективность выполнения хирургических вмешательств, направленных на замещение утраченной прямой кишки и элементов анального сфинктера у больных нижнеампулярным раком после химиолучевой терапии. Оценка вероятности выполнения сфинктеросохраняющих операций, развития местных рецидивов и отдаленного метастазирования позволяет планировать тактику лечения и прогнозировать объем хирургического вмешательства.
Увеличение частоты выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств способствует реабилитации пациентов без потери места работы, уменьшению количества инвалидов, уменьшению финансовых и экономических затрат.
Сформулированные в работе подходы к хирургической реабилитации с использованием неоадъювантного режима химиолучевой терапии имеют большую практическую значимость и могут быть применены в специализированных медицинских учреждениях, занимающихся лечением колоректального рака.
Внедрение в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства здравоохранения и педагогическую практику кафедры колопроктологии ФГБУПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения.
Положения, выносимые на защиту
-
Объем и вид хирургического вмешательства у больных раком прямой кишки после пролонгированной химиолучевой терапии должны определяться с учетом степени регрессии опухоли на фоне ионизирующего излучения.
-
Необходимо использование современных средств диагностики стадии опухоли, включающих ТРУЗИ и МРТ, как для определения показаний к неоадъювантному лечению, так и для оценки степени регрессии рака под влиянием ХЛТ.
-
Пролонгированная химиолучевая терапия СОД 47 Гр с параллельным использованием 5-ФУ и цисплатины не увеличивает интраоперационную кровопотерю, не удлиняет время оперативного вмешательства, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и уровень летальности больных.
-
Неоадъювантное химиолучевое лечение может замедлять латентность полового нерва и оказывать отрицательное влияние на сократительную способность анального сфинктера, что необходимо учитывать при планировании сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.
-
Применение пролонгированной ХЛТ увеличивает частоту выполнения сфинктеросохраняющих и пластических хирургических вмешательств у больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки в сравнении с группой хирургического контроля.
-
Выполнение сфинктеросохраняющих операций после химиолучевой терапии рака прямой кишки не увеличивает частоту местного рецидивирования. При этом, использование комбинированного метода лечения приводит к снижению частоты местных рецидивов опухоли в сравнении с группой хирургического контроля.
-
Регрессия опухоли с понижением стадии (ypT0-2) улучшает безрецидивную трехлетнюю выживаемость в сравнении с радиорезистентными опухолями и группой хирургического контроля.
-
Независимыми факторами прогноза, негативно влияющими на безрецидивную актуариальную 5-летнюю выживаемость являются низкодифференцированная, слизистая аденокарцинома и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.
Публикации и апробация работы
По материалам исследования опубликованы 32 работы, включая одну монографию и 12 публикаций в ведущих отечественных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.
Основные материалы диссертации представлены в виде устных докладов на:
XI Центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Graz, Austria, 2006);
конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007);
XII Центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Москва, 2008);
IV международной конференции ESCP (Prague, Czech Rupublic, 2009);
Международной конференции по онкохирургии «В будущее через новые технологии» (Москва, 2010);
V международной конференции ESCP (Sorento, Italy, 2010);
II съезде колопроктологов стран СНГ, III съезде колопроктологов Украины с участием стран центральной и восточной Европы (Одесса, 2011);
конференции, посвященной памяти В.И.Кныша «Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака» (Москва, 2011);
III всероссийском съезде ассоциации колопроктологов России с международным участием, посвященной памяти академиков В.Д. Федорова, Г.И. Воробьева (Белгород, 2011).
Апробация диссертации состоялась на cовместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры колопроктологии РМАПО и сотрудников отдела онкопроктологии и отдела онкологии и хирургии ободочной кишки ФГБУ «ГНЦ колопроктологии» Минздрава РФ от 03.09.2012 г. (протокол № 7).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 5 глав собственных исследований, главы «Заключение», выводов и указателя литературы. Работа изложена на 294 cтраницах, иллюстрирована 80 таблицами и 50 рисунками. Список литературы содержит 287 источников, в том числе отечественных – 28 и зарубежных – 259.
