Введение к работе
Актуальность проблемы. Медико-социальное значение сахарного диабета определяется не только его большой распространённостью, но и сохраняющейся тенденцией к дальнейшему увеличению числа больных. По данным Всемирной организации здравоохранения количество больных в мире увеличивается ежегодно на 5-7%. При этом, лекарственные препараты инсулина являются единственным средством в ежедневной замещающей терапии больных инсулинозависимой (первой) формой сахарного диабета.
В связи с этим, актуальной проблемой является создание новых, более эффективных лекарственных препаратов инсулина не обладающих побочными действиями при использовании ігх в медицинской практике. Именно поэтому всестороннее изучение фармакологических свойств разрабатываемых препаратов приобретает особо важное значение.
В настоящее время основная часть лекарственных препаратов инсулина выпускается четырьмя зарубежными фирмами "Eli Lilly" (США), "Novo Nordisk" (Дания), "Hoechst" (Германия) и "Biobraz" (Бразилия). В основном, они ориентируются на лекарственные формы получаемые на базе инсуліша человека.
Исследованиями последних лет в области эндокринологии и клинической иммунологии было установлено, что препараты инсулина, содержащие даже незначительные количества белковых примесей, обладают выраженными антигенными свойствами. Длительное применение таких препаратов больными сахарным диабетом вызывает ряд побочных эффектов: аллергию, липодастро-фию, инсулинорезистентность (Andreani D., Federlin K.F., 1984). При изучении иммунологических свойств препаратов инсуліша различной степени очистки было отмечено снижение их антигенных свойств с повышением чистоты (Heding L.G., 1972). Для создания высококонцентрированных лекарственных форм инсулина также необходима высокая степень его очистки.
Для очистки (^станции инсулина широкое распространение получили сорбционные методы. Из-за отсутствия отечественных сорбентов и носителей,
используемых в технологии получения высок'оочпшенного инсулина, разработчикам и производителям субстанции приходится применять дорогостоящие импортные реагенты.
В связи с этим, разработка технологии получения высокоочишенноп субстанции инсулина с применением методов хроматофафии на озечественных сорбентах и носителях является, в настоящее время, приоритетной задачей.
В последние годы в мировой практике лечения диабета с применением дифференцировано продотированных форм инсулина, так называемых профилей, получили распространение препараты, с использованием в качестве пролонгатора протампнов в изофановом соотношении с инсулином. Дня получения лекарственного препарата инсулина среднего по длительности действия на сегодняшний день в мировой клинической практике и в ведущих фармацевтических фирмах мира наибольшее распространение получила стабильная модификация протамин-цинк инсулина Neutral Protamine Hagedorn (NPH). впервые полученная Krayenbuhl н Rosenberg ещё в 1946 году.
Создание отечественных лекарственных препаратов инсулина пролонгированного действия, отвечающих требованиям ведущих фармакопеи, продолжает оставаться важной и актуальной задачей.
В Государственном институте кровезамешггелей и медицинских препаратов (ГИК и МП). г.Москва, был разработан новый лекарственный препарат "Суспензия инсулнн-протамнн свиной монокомпанентный (СМК)". 100 ЕД/мл на базе субстанции инсулина монокомпонентного (МК), полученной с применением технологии очистки на отечественных сорбентах и носителях, который подвергся всестороннему иселедовашію его фармакологических свойств.
Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось экспериментальное (доклшнгческое) изучение фармакологическігх свойств нового лекарственного препарата инсулина пролонгированного действия "Суспензия шісуліш-протамии СМК", 100 ЕД/мл, на основе высокоочищешюй субстанции, полученной по усовершенствованной технологии, изучение фармакологических свойств субстанщш инсулина МК, а также, в соответствші с концепцией системного
подхода к проблеме, усовершенствование технологической схемы производства субстанции и определение оптимальных параметров проведения процессов хро-матографической очистки инсуліша ттём замены импортных носителей и сорбентов на отечественные без снижения качественных показаіелей.
Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:
-
Получить субстанцию инсулина МК с использованием отечественных сорбентов и носителей методами фронтальной хроматографіш на модифицированном варианте ионита КУ-23И, гель-проникающей хроматографии на гидрофильном носителе Гефил-1 и анионообменной хроматографии на иоюгге АВ-171-40/100.
-
Изучить фармакологические свойства субстанции инсулина МК, полученной после проведения масштабирования технологического процесса на опытно-промышленном производстве, и проанализировать её на соответствие ВФС 42-2150-95.
-
Разработать оптимальный состав и технолопгческую схему производства лекарственного препарата "Суспензия ішсулин-протамин СМК", 100 ЕД/мл на базе отечественного инсулина МК и изучить её физико-химические свойства.
-
Изучить специфическую фармакологическую активность и фарма-кокинетику указанного лекарственного препарата на животных моделях.
-
Провести оценку аллергенных свойств и иммуномодулирующего действия суспензии инсулин-протамин СМК, 100 ЕД/мл.
Научная новизпа работы. Впервые изучены фармакологические свойства субстанціш инсулина МК, очищенной с применением отечественных сорбентов и носителей.
Впервые разработан оптимальный состав и технологическая схема производства нового лекарственного препарата "Суспензия инсушш-проташш СМК", 100 ЕД/мл, изготавливаемого на основе отечественного инсулина МК, и изучены его физико-химические и фармакологические свойства.
Впервые определены закономерности проявления специфической активности нового препарата, полученного по оригинальной технологии и измена его фармакокинетика.
В материалах исследования наглядно показано, что по общему и специфическому фармакологическому действию исследуемый препарат сопоставим с препаратом сравнения "Monolin" производства фирмы "Biobraz" (Бразилия).
Впервые проведена оценка аллергенных свойств и иммуномодулир^тоще-го действия суспензии инсулин-протамин СМК. 100 ЕД/мл.
Практическая значимость работы. Результаты исследования фігзико-химичесыгх и фармакологических свойств субстанции инсулина МК показали, что она характеризуется высоиши качественными показателями, высокой удельной фармакологической активностью и практическим отсутствием индукции образования антител к инсулпну.
Результаты проведённого доклинического изучения физико-химических и фармакологнческік свойств нового препарата "Суспензия инсулнн-прота\пш СМК", 100 ЕД/мл. а также его зф>Фективн0СТ11 и безвредности, послужили основанием для получения разрешения Фармаколопетеского комитета на проведешіе его клишгческих испытаний в качестве нового фармакологического средства.
На основе проведённых исследований разработан опытно-промышленный регламент на прогаводство указанного лекарственного препарата, изготовленного на базе инсулина МК, очищенного с применением методов хроматографші на отечественных сорбентах и носителях.
Разработана фармакопейная статья на новый лекарственный препарат "Суспензия инсулин-протамин СМК", 100 ЕД/мл.
Усовершенствованные на примере суспензии методические подходы к изучению физико-хпмическігх и фармакологических свойств новых лекарственных препаратов инсулина могут быть использованы при доклиническом исследовании других предназначенных для этих целей новых фармакологических средств.
На базе экспериментального производства ГНК и МП созданы технологические схемы прошводства слтЗстаншш инсулина МК. суспензии пнсуллн-протамин СМК, 100 ЕД/мл и выпущено пять установочных партий лекарственной формы.
Показано, что при организации промышленного выпуска отечественных нейтрального носителя Гефнл-1 и анионита АВ-171-40/100, они могут быть использованы вместо импортных в технологии получения инсулина МК.
