Введение к работе
Актуальность проблемы
Благодаря успехам фундаментальных наук в последние годы представлена карта локализации различных типов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в репродуктивных и нерепродуктивных органах и тканях Это позволило выделить генитальные и экстрагенитальные органы-мишени для половых гормонов Особое внимание заслуживают рецепторы к половым гормонам, локализованные в остеобластах, остеокластах и остеоцитах [Gustavsson J А, 2002] Взаимосвязь репродуктивной и костной систем изучается интенсивно в последнее десятилетие [Сметник В П , 2006, Riggs В L , 2000, Kleerekoper М , 2005,] Установлено, что в период менархе под влиянием половых гормонов начинается торможение роста костей в длину в результате блокады зон роста В репродуктивном возрасте к 18-20 годам под влиянием циклического выделения эстрогенов и прогестерона формируется пиковая масса костной ткани [Беневоленская Л И , 2003], которая также находится под влиянием других гормонов, цитокинов и факторов роста В постменопаузе в норме, на фоне дефицита половых гормонов ежегодно теряется около 1% костной массы При более быстрой потере костной ткани, которая составляет 3-5% в год, развиваются остеопения и остеопороз В пубертатном и репродуктивном периодах отмечено доминирующее влияние половых гормонов на костную ткань, поэтому при дефиците половых гормонов, возникающем при аменореях, нарушается формирование пиковой костной массы и, возможно, развиваются остеопения и остеопороз [Сметник В П, 2003, Зайдиев К Ю ,2006] Большинство исследований посвящено остеопорозу и методам его профилактики и лечения после овариэктомии [Юренева С В, 2004] и в постменопаузе [Дьяконова А А , 2002, Сметник В П , 2004, Рубченко Т И , 2001] Демонстративной моделью влияния дефицита половых гормонов на костную ткань является развитие остеопении и или остеопороза после 6 месяцев и более терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов [ДолговаИА, 1999]
В последние годы активно изучается состояние костной ткани при аменореях [Кузнецов СЮ, 1993, Осипова А А, 2004, Зыряева НА, 2004] Показаны высокая частота остеопении и остеопороза у пациенток с выраженной гипофункцией яичников и эффективность заместительной гормональной терапии для профилактики и лечения снижения минеральной плотности костной ткани Однако нередко возникают трудности при подборе оптимальной дозы эстрогенов для профилактики и терапии остеопении и остеопороза у молодых женщин на фоне аменореи Поскольку в этом возрасте, эстрогены и прогестерон в норме синтезируются в значительных количествах в циклическом режиме, возникает вопрос о целесообразности имитации подобных уровней гормонов при подборе заместительной гормональной терапии (ЗГТ) С одной стороны, при дефиците половых стероидов у молодых женщин показана длительная гормонотерапия, с другой стороны, при повышении дозы гормональных препаратов могут развиваться побочные эффекты В связи с этим представляется целесообразным сочетание
оптимальных режимов гормонотерапии с негормональными препаратами при остеопорозе на фоне аменореи В этом плане заслуживают внимания сочетание гормонотерапии с антирезорбтивными препаратами, в том числе с бисфосфонатами Наиболее широко изучено влияние бисфосфонатов в постменопаузе Было проведено рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование у женщин с остеопорозом, получавших лечение алендронатом в дозе 10 мг Наибольшее увеличение массы и плотности костной ткани отмечено в местах повышенных нагрузок Lj-Liv позвоночника и в шейке бедренной кости После трехлетней терапии прирост минеральной плотности костной ткани в среднем составил 5 3% в позвоночнике и 3 8% в шейке бедра [Schmtzer Т, 2000] Таким образом, терапия алендронатом показала высокую эффективность в восстановлении минеральной плотности костной ткани Лечение алендронатом в дозах 70 мг однократно в неделю и 35 мг дважды в неделю, как и 10 мг ежедневно эффективно в постменопаузе и после овариэктомии Однако крайне недостаточно данных о состоянии костной ткани при аменореях в зависимости от ее генеза и продолжительности, реализации репродуктивной функции, проведения ЗГТ или ее отсутствия, ее типа и продолжительности, а также возможности сочетания ЗГТ с другими препаратами, дающими антирезорбтивный эффект В связи с этим, весьма актуальной представляется разработка оптимальных режимов терапии остеопении и остеопороза для молодых женщин с аменореями различного генеза
Цель исследования
Оптимизация режимов профилактики и терапии остеопении и остеопороза при аменореях различного генеза
Задачи исследования:
Провести ретроспективный анализ состояния костной ткани с учетом возраста женщины, генеза аменореи, реализации репродуктивной функции, типа и дозы предшествовавшей гормонотерапии
Определить минеральную плотность костной ткани в различных отделах скелета у женщин с аменореей различного генеза (поясничный отдел позвоночника LrLiV, шейка бедра, дистальный отдел предплечья)
Ретроспективно оценить эффективность различных видов ЗГТ при снижении минеральной плотности костной ткани у женщин с аменореями по данным двухэнергетической остеоденситометрии
Изучить влияние гормональной терапии и сочетанной с негормональной антирезорбтивной терапией (бисфосфонат - алендронат) на костную ткань у женщин с аменореями различного генеза с помощью рентгенологических и биохимических методов
Представить оптимальные режимы профилактики и терапии остеопении и остеопороза при аменореях различного генеза
Научная новизна
В рамках диссертационной работы методом двухэнергетической остеоденситометрии изучено исходное состояние костной ткани у молодых женщин с дефицитом эстрогенов (дисгенезией гонад, синдромом истощения яичников, гипогонадотропнои аменореей) Представлена комплексная оценка взаимосвязи степени снижения минеральной плотности кости на фоне дефицита эстрогенов с дополнительными факторами риска вторичного снижения МПК
Проведена сравнительная оценка минеральной плотности кости в зависимости от генеза, длительности аменореи, возраста и реализации репродуктивной функции, приема и дозы эстроген-гестагенов в составе ЗГТ В ходе исследования влияния дефицита половых стероидов на костный метаболизм по данным остеоденситометрии установлено, что снижению минеральной плотности кости наиболее подвержены области с преобладанием губчатого вещества поясничный отдел позвоночника и дистальный отдел предплечья независимо от генеза аменореи Это подтверждено также и данными биохимических исследований маркера резорбции кости
Научную новизну представляют данные, указывающие на более выраженное снижение МПК у пациенток с аменореями без ЗГТ, что способствует увеличению частоты переломов при минимальной травме Получены результаты, подтверждающие положительное влияние ЗГТ на МПК, более выраженный эффект отмечен при использовании двойных доз натуральных половых стероидов ЗГТ эффективна как для профилатики, так и для лечения остеопении и остеопороза
Обоснована целесообразность назначения бисфосфоната в сочетании с ЗГТ у пациенток с переломами и тяжелым остеопорозом Предложенная антирезорбтивная терапия ЗГТ с бисфосфонатом алендронатом эффективна по данным двухэнергетической остеоденситометрии и биохимическому тесту определения маркера резорбции костной ткани в сыворотке крови - С-концевого телопептида (P-CrossLaps)
Практическая значимость.
Показана необходимость своевременной оценки МПК у молодых женщин с длительным дефицитом эстрогенов для профилактики последующего развития постменопаузального остеопороза и переломов при минимальной травме В ходе сравнительного анализа гормональных методов лечения вторичного снижения МПК, установлены наибольшая эффективность и целесообразность заместительной гормональной терапии для профилактики остеопороза и других проявлений эстрогендефицита
При тяжелом остеопорозе и указании на переломы костей для восстановления МПК доказана высокая эффективность сочетанной антирезорбтивной терапии ЗГТ с бисфосфонатом алендронатом Важность выполненной работы для практического здравоохранения заключается в доказательстве необходимости терапии вторичного снижения МПК для ранней профилактики развития постменопаузального остеопороза и переломов
Для раннего мониторинга эффективности антирезорбтивной терапии целесообразно определение биохимического маркера костной резорбции в сыворотке крови С-концевого телопептида коллагена 1 типа (/?-CrossLaps) через 2-3 мес терапии, двухэнергетическая рентгеновская остеоденситометрия - «золотой стандарт» определения МПК проводится через 9-12 мес терапии
Положения, выносимые на защиту:
1 МПК снижается у большинства пациенток с аменореями,
сопровождающейся дефицитом половых гормонов (дисгенезия гонад,
синдром истощения яичников, гипогонадотропная аменорея)
Дополнительными факторами риска остеопороза являются дефицит
эстрогенов, гиподинамия, непереносимость молочных продуктов, дефицит
массы тела, чрезмерное употребление кофе
Потеря костного вещества в различных сегментах скелета происходит неравномерно Снижению минеральной плотности костной ткани (МПК) наиболее подвержены поясничный отдел позвоночника и дисгальный отдел предплечья с доминированием частоты переломов в указанных сегментах, что указывает на общность патогенеза и с постменопаузальным остеопорозом У рожавших женщин показатели МПК в позвоночнике и шейке бедра ниже, чем у нерожавших
ЗГТ эффективно восстанавливает МПК и купирует симптомы дефицита эстрогенов (нейровегетативные и психоэмоциональные расстройства) При переломах в анамнезе сочетание ЗГТ с алендронатом способствует достоверной положительной динамике МПК в поясничном отделе позвоночника и дистальном отделе предплечья Маркер резорбции костной ткани снижается уже через 3 мес применения антирезорбтивной терапии, но более выраженно на фоне сочетанной антирезорбтивной терапии
Апробация материалов диссертации
Диссертационная работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий 16 07 2007 г
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий Результаты проведенных исследований использованы в лекциях для практических врачей, на семинарах гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, включенных в исследование, главы, посвященной анализу результатов, полученных в ходе проспективного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 153 машинописных страницах, содержит 24 таблицы, 8 рисунков
Библиография включает в себя 269 источников, в том числе 36 отечественных и 234 зарубежных авторов
