Введение к работе
Актуальность проблемы
Важным моментом в создании новых протоколов являются повышение эффективности и уменьшение их токсичности. В России анализ результатов первого мультицентрового исследования ALL-BFM90-MB91 показал, что уровень рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в оригинальных протоколах BFM90 (Германия), АІОР (Италия) и основньж других западньж протоколов. Однако бессобыгийная и общая выживаемости оказались ниже на 10-12% по обеим программам. Анализ показал, что эти различия связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высоким уровнем ранних смертей (4-6%) на обеих программах против 0,8-1% в оригинальных протоколах BFM90 (Германия), АІОР (Италия) и основньж других западньж протоколов. Базовым стероидом в протоколе ALL-MB-91 является дексаметазон. Несмотря на высокую эффективность дексаметазона в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей, было показано, что он ассоциируется с более высоким уровнем возникновения психозов, стероидного диабета и самое главное инфекционных осложнений в периоде индукции (Карачунский А.И. 1999г, Мякова Н.В. 2002г, Тимаков А.М. 2002г, МахортыхТ.Ж. 2003г).
В рамках нового мультицентрового исследования ALL-MB 2002, наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и мониторирования пациентов в периоде индукции, была поставлена задача проверить различные режимы стероидной терапии, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и мегилпреднизолона 120 мг/м2. Литературные данные по исследованию стероидов для лечения ОЛЛ у детей свидетельствуют о том, что очень важным моментом является достаточно высокая концентрация глюкокортикоидов в ликворе. При старьж режимах химиотерапии, преимущество дексаметазона неоспоримо. Для создания аналогичных концентраций в ликворе с помощью других глюкокортикоидов, например, преднизолона, требуются дозы намного превышающие общепринятые. Однако в таких дозах преднизолон применятся не может из-за известньж побочных проявлений: снижения резистентности к инфекциям, развития синдрома Кушинга, расстройств деятельности желудочно-кишечного тракта, остеопороза, мышечных атрофии, нарушений психических функций (del Vallado JF 1964, ParlemuterL 1972, Goodmen LS 1975, Oilman A 1975, Feunter MM 1975). Поэтому выбор эффективного и наименее токсичного стероида - актуальная и важная задача педиатрии и гематологии. Наше внимание привлек другой стероид - метилпреднизолон.
ЮС НАЦИОНАЛЬНА* ККЫМОТБКА
4
Детальный анализ литературы, позволил обнаружить единичные работы по
применению метилпреднизолона для лечения ОЛЛ и лимфом. При этом препарат применялся исключительно в дозах 1-2 мг/м2 короткими трех-пятидневными курсами. Из литературных данных и результатов применения метилпреднизолона во многих областях педиатрии следует, что в отличие от преднизолона и дексаметазона, возможно, он меньше влияет на функции нейтрофилов, относительно редко вызывает синдром Кушинга, развитие побочньж эффектов в желудочно-кишечном тракте, развитие остеопороза; не вызывает мышечной атрофии, мало влияет на психические функции, минимально связывается с транскортином (del Vallado JF 1964, Parlemuter L 1972, Goodmen LS 1975, Gilman A 1975, Feunter MM 1975). В связи с этим проведено рандомизированное исследование трех различных режимов стероидной терапии в периоде индукции ремиссии ОЛЛ у детей, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2.
Цель исследования: Выбор эффективного режима стероидной терапии ОЛЛ удегей методом сравнительного анализа токсичности, раннего ответа на терапию и уровня достижения ремиссии в рандомизированном мультицентровом исследовании.
Задачи исследования:
Сравнить ранний ответ на терапию и уровни достижения ремиссии при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей (дексаметазон 6 мг/м2, метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2).
Проанализировать органную токсичность при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.
Провести сравнительный анализ частоты возникновения и характера инфекционных осложнений при трех режимах стероидной терапии в индукции-ремиссии ОЛЛ у детей.
4. Оценить выполнимость индукции ремиссии ОЛЛ при трех режимах стероидной
терапии.
5 Научная новизна Впервые в мире применен новый дозовый режим метилпреднизолона в течение одного месяца в качестве основного глюкокортикоидного препарата в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.
Впервые в мире проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование трех режимов стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей: уже доказавший свою эффективность дексаметазон в дозе 6 мг/м2/суг против метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2/сут против метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2/суг. Вьшвлено, что при трех анализируемых режимах ранний ответ на терапию и уровень достижения ремиссии не различаются.
Впервые проведен сравнительный анализ выраженности побочных эффектов трех режимов стероидной терапии. Вьшвлено, что уровень органной токсичности в целом был невысоким и в основном при трех анализируемых режимах не различался. Не было зарегистрировано ни одного случая серьезной органной токсичности, в том числе и среди больных, получавших метилпреднизолон в дозе 120 мг/м2. Вьшвлено, что от базового глюкокортикоидного режима (среди исследуемых) не зависит частота возникновения наиболее тяжелых и угрожающих жизни осложнений в период индукционной терапии ОЛЛ - инфекционных процессов бактериально-грибковой этиологии..
Практическая значимость Применение нового глюокортикоида - метилпреднизолона для лечения ОЛЛ у детей показало, что он обладает выраженным антилейкемическим эффектом. Отработано применение метилпреднизолона в двух дозовых режимах 60 мг/м2 и 120 мг/м2. Обнаружено, что при использовании метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 редукция властных клеток происходит даже быстрее, чем при применении дексаметазона и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2. Токсичность стероидной терапии была минимальна и одинакова на всех трех ветвях.
Оказалось, что режим с мегилпреднизолоном 120 мг/м2 выполним, легок и не имеет особой токсичности, а именно: повышение уровня трансаминаз, низкая частота возникновения абдоминальных болей и рвоты, гипертензии, неконтролируемой гипергликемии и возникновений тяжелых инфекций. Режимы с мегилпреднизолоном в дозе 60 мг/м2 и 120 мг/м2 опробованы и могут применяться в индукционной терапии ОЛЛ у детей.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (2002, 2003, 2004 г.). Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и Российской детской клинической больницы 27 апреля 2003 г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.
Структура и объем диссертация
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций,
приложения, библиографического указателя, включающего работы отечественных и
- зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована
таблицами, рисунками и двумя выписками из историй болезни пациентов.
Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор ГУ НИИ ДГ -член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы МЗ РФ (главный врач - проф. Н.Н.Ваганов), Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы (главный врач - заслуженный врач России, академик РАЕН, проф. МА. Корнюшин), Московской областной онкологической больницы (главный врач -Совкова Р. Ф.)
