Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние вопроса о вакцинопрофилактике и её осложнениях. решённые и нерешённые вопросы (обзор литературы) 14
1.1. Влияние различных факторов на эффективность вакцинации 14
1.2. Иммунологические аспекты вакцинации 16
1.3. HLA-антигены и вакцинация 20
1.4. Особенность иммунного ответа при соматической патологии 22
1.5. Особенности иммунного гомеостаза и иммунного реагирования на вакцинацию у детей при перинатальном поражении ЦНС 25
1.6. Особенности иммунного гомеостаза и иммунного реагирования на вакцинацию у детей с атопией 28
1.7. Характеристика состояния цитокинового профиля после вакцинации 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36 .
2.1. Общая характеристика обследованных групп 37
2.2. Методы общеклинического, ультразвукового и иммунологического лабораторного обследования 38
2.3. Методы статистического анализа 43
ГЛАВА 3. Общеклиническая характеристика групп наблюдения. особенности течения поствакцинального периода при развитии температурной реакции на прививку 48
3.1. Общеклинические и лабораторные данные детей первой группы наблюдения, имеющих общую физиологическую реакцию на прививку АКДС 48
3.2. Клинико-анамнестические и лабораторные данные детей второй группы наблюдения, имеющих острое респираторное вирусное заболевание в поствакцинальном периоде 59
3.3. Клинико-анамнестические и лабораторные данные детей третьей группы, имеющих клинику перинатальной энцефалопатии 61
3.4. Клинико-анамнестическая характеристика четвёртой группы детей, не имеющих общей физиологической реакции на прививку 63
3.5. Сравнительная характеристика клинико- анамнестических, лабораторных данных у детей исследуемых групп для выявления факторов риска развития общей физиологической реакции на прививку 64
ГЛАВА 4. Изучение изменений уровня цитокинов у детей в группах наблюдения в поствакцинальном периоде 80
4.1. Сравнительная характеристика концентрации цитокинов между группами наблюдения 80
4.2 Взаимосвязь концентрации цитокинов и симптомов, появляющихся после вакцинации 97
4.3 Концентрация цитокинов в сыворотке крови и сопутствующая патология 101
4.4 Цитокины и перинатальное поражение центральной нервной системы 104
ГЛАВА 5. Влияние цмв-инфекции на процесс вакцинации . 114
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 126
Выводы 146
Практические рекомендации 148
- Влияние различных факторов на эффективность вакцинации
- Особенности иммунного гомеостаза и иммунного реагирования на вакцинацию у детей при перинатальном поражении ЦНС
- Общеклинические и лабораторные данные детей первой группы наблюдения, имеющих общую физиологическую реакцию на прививку АКДС
- Сравнительная характеристика концентрации цитокинов между группами наблюдения
Введение к работе
Инфекционные болезни составляют 70% в структуре всей заболеваемости детского населения, 80% - младенческой смертности, 90% -болезней органов дыхания, 70% - болезней органов пищеварения, 75% -заболеваний нервной системы, 60% - патологии мочеполовой системы, а также многих неинфекционных болезней* (Шарапова О.В., 2003; Учайкин В.Ф., 2004). В настоящее время известно более 10000 антигенов, 2500 патогенов, более 70 видов бактерий, вирусов, грибов являются возбудителями заболеваний человека. За последние 20 лет открыто около 30 новых нозологических форм инфекционных заболеваний (Брико Н.И., 2001; Гордон А., 2002; Шарапова О.В., 2003; Короткий Н.Г., 2003; ЗверевЗ.В., 2007).
Ежегодно в Российской Федерации регистрируется 30-40 млн. случаев -инфекционных заболеваний, 90% приходится на ОРВИ (острая респираторная вирусная инфекция) и грипп (Каральская Ж.Ж., 2002); 7-8 млн. человек в год умирает от детской диареи, ротавируса или PC-вируса, туберкулеза, малярии. Существуют легкие недиагностированные и стертые формы коклюша, что связано с изменением серовара возбудителя (Москаленко Е.П., 1997; Каральская Ж.Ж., 2002; Русакова Е.В., 1993). В РФ в последние годы растет заболеваемость туберкулезом, клещевым энцефалитом, корью, паротитом (Брико Н.И, 2001).
Наиболее эффективным методом предупреждения инфекционных -заболеваний в настоящее время является вакцинопрофилактика (Семенов Б.Ф., 2002; Гордон А., 2002; Сухилин М.В., 2003; Зюбова А.А., 2004; Коровина И.Л., 2005; Файзуллоев Н.Ф., 2005). По уровню охвата прививками Россия находится на одном из первых мест в мире. Человечество в последние десятилетия стало вакцинозависимым (Голубкова А.А., 2000; Таточенко В.К., 2000, 2002; Федоров A.M., 2001). Вакцинопрофилактика возведена до ранга государственной политики и является фактором подъёма мировой экономики
!
8 и увеличения продолжительности жизни населения (Soul А., 1997; Wiley J.,
1997; Баранов Н.Н., 1998; Семенов Б.Ф., 1999; Брико Н. И., 2001; Гордон А.,
2002; Максимова Н.В., 2002).
Вакцинопрофилактика открывает новые возможности защиты от пневмококковой, менингококковой, гемофильной инфекций, гепатита А, жёлтой лихорадки. В первые два года жизни 95% детей должны получать 13 вакцин в развитых странах или 24 вакциньъв развивающихся странах, число инъекций увеличивается в 7 раз (Семенов Б.Ф., 1999). Данное изменение является важнейшим шагом в создании грунд-иммунитета, определяющего уровень коллективной защиты населения (Косенкова Т.В., 2000; Перминова О.А., 2002).
В XXI веке вакцинация выполняет также функции предупреждения и лечения аллергических и хронических инфекционных процессов (артритов), ~. раковых заболеваний, болезни Альцгеймера, продления активного долголетия (Покровский В.И., 1999; Семенов Б.Ф:, 1999; Таточенко В.К., 2000; Wiley J., " 1997). Одной из новых задач является создание пассивного иммунитета у будущего ребенка (Костинов М.П., 2000).
В лабораториях мира ведутся работы по созданию более 500 новых вакцин. Сокращён список противопоказаний, официально одобрено одновременное введение всех полагающихся по возрасту вакцин (Никитюк Н.Ф., 1997; Таточенко В.К., 2000). При этом вакцины обладают адьювантным действием (Учайкин Б.Ф., 1997; Харит СМ., 2002; Перминова О.А., 2002; Leef ч М., 2000). В последние годы создаются пероральные вакцины, конструируются многокомпонентные комбинированные парентеральные вакцины, в качестве носителя предлагается использовать АКДС-вакцину (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина).
п.
Одновременное введение всех полагающихся по- возрасту вакцин не приводит к увеличению частоты побочных реакций на вакцины (Учайкин В.Ф., 1999; Плаксиенко Н.Р., 1999; Грязнов В.Н., 2003). Риск
і і
9 неблагоприятных реакций на введение современных вакцин несоизмеримо
ниже, чем возникновение соответствующей инфекции. Вакцинация позволяет
регламентированно вводить адаптированный штамм микроорганизма
(Учайкин Б.Ф., 1997; Васильев К.Г., 1998; Запорожец Т.С., 1998; Брико Н.И.,
2001). Даже при выраженной реакции на прививку вакцинацию следует
считать целесообразной, альтернативы вакцинации нет (Учайкин В;Ф.І, 1999,
2000). :
Большинство авторов придерживаются мнения, что вакцинация
безопасна, эффективна и не требует углубленного обследованиям (Учайкин
Б.Ф., 1997; Бережнова И;А., 1998; Петров: В:И;, 1999; Брико Н-№,: 2001;
Таточенко В.К., 2001; Гордон А., 2002; Каральская Ж.Ж., 2002; Маркелова
Е.В., 2005; Мельников С.А., 2005; Patrizi А., 1999). , :.
Однако нет абсолютно безопасных вакцин (Плаксиенко БЖ,; 1999; Медуницин HiBiy 2001; Федоров А.Ф., 2001; Грязнов В-Н., 2003): Вакцины '-могут оказывать токсическое,, фармакологическое действие,, вызывать поствакцинальный инфекционный процесс, аллергию к антигенам; вакцин; аутоиммунные, и иммунодефицитные состояния. Реакции после иммунизации классифицированы на 4 типа: побочные реакции, вызванные: вакциной; связанные с ошибкой при вакцинации; реакции, спровоцированные; вакциной; заболевания, по времени случайно совпадающие с вакцинацией.. Степень побочного действия вакцин зависит от свойств самого препарата, и от реактивности вакцинированного, генетических факторов (Сохин Ш;, 1988; Школьная О.Н., 1995; Косенкова Т.В., 1998; Медуницин Н.В:, 2001; Єкачков '*-М.В., 2001);; наиболее реактогенна АКДЄ-вакцина (Харит.Є.М., 1990; Фисенко В.И., 1997; Павлинова Е.Б., 1999; Плаксиенко Н.Р., 1999; Косенкова Т.В., 2000; Таточенко, В.К., 2006). В.К.Таточенко (2002) и А.Н.Харитонов;(2003) предлагают индивидуальный подход к вакцинации, с определением иммунного статуса с целью защиты слабореагирующих лиц.
10 Таким образом, мнения авторов о патологическом влиянии на организм
вакцин расходятся. Большинство склоняется к особенностям иммунного
реагирования организма как первоначальной причине возможных
поствакцинальных реакций. Имеются определённые противоречия в вопросе
токсического влияния вакцины. С одной стороны, утверждается, что
вакцинация не требует углублённого обследования, безопасна и эффективна.
С другой стороны, вакцины могут оказывать токсигенное, фармакологическое
действие, индуцировать иммунопатологические состояния. Всё это
послужило основанием для проведения нашего исследования.
Цель исследования: Повышение эффективности и безопасности вакцинации на основе изучения клинических и лабораторных особенностей, показателей цитокинового статуса при развитии общей физиологической реакции на вакцину АКДС у детей первого года жизни с перинатальным ,_ поражением центральной нервной, системы и атопическим дерматитом.
Задачи исследования:
1. Выявить клинические и лабораторные особенности у детей первого
года жизни, имеющих в анамнезе общую физиологическую реакцию на
і вакцину АКДС, в сравнении с пациентами без повышения температуры тела
после вакцинации, а также с детьми с ПЭП (перинатальное поражение ЦНС)и
ОРВИ в поствакцинальном периоде.
2. Изучить состояние цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНОчх)>у детей
первого года жизни на второй день после вакцинации АКДС при- развитии
общей физиологической реакции на вакцину и через 3 месяца. после
вакцинации в сравнении с детьми других групп.
3. Определить особенности цитокинового статуса у детей с
перинатальным поражением центральной нервной системы и аллергическими
заболеваниями вне связи с вакцинацией.
4: Обосновать необходимость индивидуальной медикаментозной подготовки к вакцинации у детей первого года жизни, имеющих
перинатальное поражение центральной нервной системы, атопический дерматит для предотвращения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.
5. Разработать алгоритм обследования детей первого года жизни при вакцинации для профилактики развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.
Научная новизна. Впервые в Самарской области и Приволжском федеральном округе изучены особенности клинических, иммунологических (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а, ДНК цитомегаловируса методом ПЦР-диагностики (полимеразная-цепная реакция) в биологических жидкостях) показателей у детей первого года жизни на второй день после вакцинации с использованием нового методологического подхода и определением факторов риска развития поствакцинальных осложнений на основе комплексного математического ^ анализа.
Математическое моделирование позволило объективно оценить
характер и значение иммунологических изменений в поствакцинальном
периоде.
Разработаны критерии риска развития осложнений после вакцинаций у детей первого года жизни, страдающих аллергическими заболеваниями и перинатальным поражением ЦНС.
Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты позволили предложить алгоритм обследования и ведения детей первого года ^ жизни, страдающих атопическим дерматитом и поражением центральной нервной системы с учетом современных подходов и уже существующих в педиатрии схем подготовки к вакцинации.
Отобраны значимые с позиций научно-доказательной медицины , параметры иммунного гомеостаза (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) для оценки Эффективности и прогнозирования возможного развития осложнений вакцинопрофилактики. Обоснована необходимость . индивидуальной
12 ^
подготовки к вакцинации у детей, страдающих атопическим дерматитом и
перинатальным поражением центральной нервной системы, для
предотвращения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.
Внедрение результатов исследования в практику. Материалы
исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации
лечебно-профилактической помощи детям первого года жизни с
перинатальным поражением ЦНС и атопическим дерматитом используются в
лечебной работе ГУЗ отделения «стационар дневного пребывания для
новорождённых детей с последствиями перинатальной . патологии»..
Разработанный алгоритм обследования и ведения детей раннего возраста,
страдающих аллергическими заболеваниями и поражением ЦНС с учетом
современных подходов и уже существующих в педиатрии схем подготовки к
вакцинопрофилактике позволяет дифференцировать тактику их ведения на
амбулаторном этапе для предотвращения развития поствакцинальиых реакций v
на прививку АКДС. Результаты проведённого исследования включены в
учебный процесс на кафедрах госпитальной педиатрии и общей, и
клинической миробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ: ВПО
СамГМУ Росздрава. ^
Основные положения, выносимые на защиту:
Общая физиологическая реакция на вакцину АКДС развивается в связи со следующими особенностями детей: возраст - первые шесть месяцев жизни, вакцинация в зимний и осенний периоды; наличие реакции на предыдущее введение вакцины, анемии, дисбактериоза кишечника, рахита, изменений в общем анализе крови (лейкоцитоз, лимфоцитопения)р и на нейросонограмме.
Иммунное реагирование у детей первого года жизни, имеющих общую физиологическую реакцию на вакцину АКДС, характеризуются слабой выработкой цитокинов ИЛ-8 и ФНО-а в поствакцинальном периоде,
13 что свидетельствует о низкой интенсивности ответной реакции на
вакцинацию.
Медикаментозная подготовка у детей первого года жизни в виде назначения антигистаминных средств детям с соматической патологией является недостаточно адекватной для предотвращения развития температурной реакции после вакцинации.
Для оптимизации профилактики развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС у детей первого года жизни, страдающих перинатальным поражением центральной нервной системы, атопическим дерматитом, анемией, дисбактериозом кишечника, цитомегаловирусной инфекцией, необходим комплексный индивидуальный подход с назначением иммунотропных препаратов интерферонового ряда.
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены
на 7-м Национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2005), на Дне открытых
дверей областного центра иммунопрофилактики (Самара, 2006), областной
научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры детских
болезней ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет - '
Росздрава (Самара, 2007), Областном Дне аллерголога-иммунолога (Тольятти, <
2007), 8-м Национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2007), 6-й конференции
иммунологов Урала (Ижевск, 2007). По теме диссертации опубликовано 14
работ. |
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами' и 16 рисунками, содержит 2 клинических примера. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Общеклиническая характеристика ; групп наблюдения. Особенности течения поствакцинального периода при развитии , температурной реакции на прививку», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 276 наименований, представленных 236 отечественными и 40 зарубежными источниками.
Влияние различных факторов на эффективность вакцинации
Задачей иммунопрофилактики является создание иммунной защиты от конкретных инфекционных заболеваний. За предыдущие годы активно изучалась эффективность вакцинации у детей (Москаленко Е.П., 1997; Косенкова Т.В., 2000; Брико Н.И., 2001). Неоспоримо утверждение, что оценивать состояние иммунной системы необходимо не по количественным параметрам, а по адекватности реакции на антигенную стимуляцию (Харит СМ., 2002). Понятия «привит» и «защищен» не совпадают. Известно, что среди заболевших коклюшем 20-57% детей были ранее вакцинированы v (Покровский, 1994; Поваляева И.Л., 1998; Косенкова Т.В., 2000; Голубкова А.А., 2000; Брико Н.И., 2001).
Причинами вакцинальных неудач называют нестандартность отдельных производственных серий, использование АДС-М анатоксина, нарушение календаря прививок, несоблюдение условии хранения, транспортировки вакцин. Наличие воспалительных процессов, аллергических состояний, патологии ЦНС, генетических особенностей организма отрицательно влияет на эффективность вакцинации (Кузнецова Т.А., 1998, Гордец А.В., 1999, I Устюжанина В.В., 2000, Скачков М.Ф., 2001, Перминова О.А., 2002, Зюбова „ v і І " А.А., 2004, Боровик Р.Б., 2005).
Серопозитивность при наличии хронических системных, аллергических заболеваний, патологии ЦНС отмечена только после бустерной дозы (Харит СМ., 1996, 2002; Карпочева СВ., 1998; Косенкова Т.В., 2000; McCusker С, 1997; Neu A.M., 1997; Van den.МеегН, 1996; Wells WJ., 1998). Повышенная концентрация провоспалительных цитокинов до введения; вакцины ухудшает формирование специфического иммунитета после её введения (Костинов MIL, 1995; Невская Л.В., 1998; Медуницин Н.В., 2000; Мешкова Р.Я., 2004). - Отрицательную роль в формировании поствакцинального иммунитета играют высокие титры антитоксинов до вакцинации (Bjorkholm;B;, 1995; Pasetti M.F., 1997; Косенкова Т.В., 2000). . ! Неблагоприятным фактором для формирования специфического иммунитета после вакцинации является нестабильноепитание (Отавина М.Л., 2003): Малоэффективна! вакцинация в летние месяцы изгза1 низкого; уровня IgA, М (Русакова Е.В., 1993); нет достаточного роста.специфических антител при вакцинации сразу после болезни (Косенкова Т.В., 2000; Pooworawan Y., 1997;TarangerJ., 1997): . Эффективность, вакцинации зависит от состава вакцины.. Для АКДО-. вакцины? она:составляет 36-95%, для инфанрикс - 76-89% (Поваляевш И.Л:, 1998; Таточенко В.К, 2005; Kathrin М., 1997). Эффективность вакцинации зависит от суммарной дозы антигена на организм, а-не от кратности его , введения (Карпочева G.B:, 1998; Умарова З.К., 1999; Цепелева ШВІ, 12002).
Противококлюшный иммунитет снижается через 2-3 года после: прививки. 20% детей серонегативны в силу рефрактерности, гибели коревой вакцины, антигенной мимикрии коклюшного компонента АКДС-вакцины (Русакова Е.В., 1993; Максимова Н.М., 2002; Учайкин В.Ф., 2004). Однако, следует С учитывать, что уровень специфических антител зависит от способа определения (Поваляева И.Л., 1998). ! Эффективность вакцинации зависит от возраста, прививаемого. Благоприятны в данном случае 7-11 месяцы жизни ребёнка (Чабан Е.П:!,; 1989). , По мнению В.И.Казаровой (1998), предпочтителен в данном случае 3-й месяц жизни. Важен также срок гестации: у недоношенных ; детей вакцинопрофилактика более эффективна (Косенкова Т.В;, 2000; Bjorkholm В., 1995; Pasetti M.F., 1997). Эффективность вакцинации коррелирует с эмоциональным состоянием и стрессом (Харит СМ., 2002).
Таким образом, эффективность вакцинопрофилактики зависит от комплекса факторов - качества вакцинного препарата, суммарной дозы антигена, возраста ребёнка, генетических, эмоциональных особенностей организма ребёнка на момент вакцинации, наличия сопутствующей і патологии, результатов предыдущей вакцинации и сроков после её проведения, времени года, способа лабораторной диагностики уровня антител.
Особенности иммунного гомеостаза и иммунного реагирования на вакцинацию у детей при перинатальном поражении ЦНС
Болезни нервной- системы составляют 30% в структуре детской заболеваемости, 50% - детской инвалидности. Причём 70-80% данной " патологии обусловлено перинатальными факторами (Покровский В.И., 1999; Арачукская Е.М., 2000; Багдуева З.Ш., 2004). Заболевания нервной системы имеют 25% детей с врождёнными пороками развития (Геппе Н.А., 1999). Признаки перинатального поражения ЦНС определяются у 80% детей (Федоров A.M., 2001; Таточенко.В.К, 2006).
Перинатальная энцефалопатия - большая группа заболеваний. ЦНС, которые при известной схожести клинических проявлений имеют различные причины, патогенез, течение и исход.. Известно, что ПЭП характеризуется прогредиентным течением- на первом году жизни (Багдуева З.Ш., 2004). "" Частые причины перинатального поражения ЦНС - хроническая гипоксия плода, травматические, токсико-метаболические, инфекционные поражения (Володин Н.Н., 2000), патология беременности (Карачукская Е.М., 2000; Багдуева З.Ш., 2004).
Гипоксические повреждения головного мозга приводят к нервным, эндокринным и иммунным нарушениям. При этом повышается концентрация специфической энолазы в сыворотке крови (маркер повреждения клеточной мембраны нейронов головного мозга), лейцин-аминопептидазы - маркера повреждения олигодендроглиоцитов головного мозга (Володин Н.Н., 1998). Дети с органическим поражением ЦНС имеют более низкие показатели Т-, В-лимфоцитов (Медуницин Н.В., 2001). У детей с данной патологией повышены уровени IgG и ЦИК, снижены концентрации IgA и IgM в сыворотке крови, (Гулубкова А.А., 2000; Тайц Б.М., 2001; Харит СМ., 2002;, Харитонов А.Н., 2003); повышена концентрация ИФН-у, ФНО-а (Москаленко Е.П., 1997; Карачукская Е.М., 2000; Харит СМ., 2002), IgG и IgM (Косенкова Т.В., 1998) в сыворотке крови. Существует повышенный, риск выработки аутомозговых антител (Володин Н.И., 1998; Харит СМ., 2002). При ПЭП повышен катаболизм материнских антител (Голубкова А.А., 2000): У детей с поражением ЦНС формируются IgE-зависимые реакции, что не исключает наличие внутриутробной инфекции (Харит СМ., 2002). Таким образом, показатели иммунитета при ПЭП отличаются от нормы.
Дети с ПЭП составляют 90% непривитых по медицинским противопоказаниям (Лакоткина Е.А., 1999; Голубкова А.А., 2000; Харитонов А.Н., 2003), требуют дополнительного лечения и обследования (Федорова А.Ф., 2001; Харит СМ., 2002). Неврологические осложнения на вакцины встречаются в 31% случаев; по данным CL.Cody и соавторов (1991) частота развития гипертермических судорог составляет 0,06%, афебрильных судорог -0,001%о вакцинированных, длительный плач - 3,5% (Cody C.L., 1991).
При ПЭП после вакцинации снижена спонтанная продукция ФНО-а и ИФН-а моноцитами, выявляются низкие титры специфических антител (Харит СМ., 1990, 2002; Лакоткина Е.А., 1995; Марцишевская Е.А., 2000; Тайц Б.М., 2001). У 1/3 детей отмечается присоединение интеркурентных инфекций в поствакцинальном периоде (Тайц Б.М., 2001; Каральская Ж.Ж., 2002; Харит СМ., 2002). Было выявлено снижение ИКК после прививки (Медуницин Н.В., 2001). При гипотрофии центрального генеза отмечено снижение массы тела на 1,7-4,8% после вакцинации (Тайц Б.М., 2001).
Введение АКДС-вакцины у детей с признаками гидроцефалии сопровождается активацией признаков ликворной дистензии (Костинов М.П., 1993). Ухудшаются параметры ЭЭГ в поствакцинальном периоде (Лакоткина Е.А., 1999). Также ранее было отмечено обострение основного заболевания и появление новых симптомов поражения ЦНС после вакцинации (Багдуева З.Ш., 2004), данные изменения не зависят от порядкового номера вакцинации (Школьная О.Н., 1995). Для проведения вакцинации необходима полная компенсация неврологических синдромов и Эхо-ЭГ перед вакцинацией для предупреждения неврологических осложнений после введения вакцины (Костинов М.П., 1993).
Особенности вакцинации детей, имеющих внутриутробную инфекциию, до настоящего времени изучены мало. Известно, что при внутриутробной инфекции наблюдается преобладание Ть-2 лимфоцитов (Ларина Т.В., 2003;. Железникова Г.Ф., 2005; Shevach Е.М., 2000; Wright A.L., 2003). Хотя инфекции активируют Ть-1 лимфоциты (O Garra А., 2000), отмечается слабая выработка ФНО-а (Потапнев М.П., 1996). В сыворотке крович обычно увеличена концентрация ИЛ-1р, ИЛ-8 (Керимова А.С., 1991). Появляются инфицированные макрофаги (Гордон А., 2002; Каральская Ж.Ж., 2002). Уровень серологической защиты от дифтерии у детей раннего возраста с ЦМВ-инфекцией составляет 69,7±5,9%. Вакцинация на фоне приёма ацикловира, циклоферона, виферона уменьшает в 2 раза заболеваемость респираторными инфекциями в поствакцинальном периоде (Львова Л.И., 2004; Казимирова Е.И., 2000). Таким образом, дети с ПЭП имеют Ть-2 тип иммунного ответа, низкую продукцию ИФН-а, признаки иммунодефицитного состояния с поражением фагоцитарного звена иммунной системы. Метод определения IgM даст 50% ложнонегативных результатов, поэтому необходимо сочетание вирусологических и серологических тестов (С.Г. Чешик, 1995). Чувствительность ПЦР-диагностики - 95%, специфичность - 90-100%. Данный метод исследования выявляет ДНК латентного вируса. При проведении исследований следует учитывать, что в моче постоянно присутствиет ингибитор ПЦР (Кузьмин В.Н., 2000, Меджидова М.Г., 2005). Необходимо учитывать и тот факт, что отсутствует стандартизация большинства лабораторий (Учайкин В.Ф., 2004). Таким образом, наиболее точным методом лабораторной диагностики ЦМВ инфекции является выявления ДНК ЦМВ методом ПЦР-диагностики в плазме крови.
Общеклинические и лабораторные данные детей первой группы наблюдения, имеющих общую физиологическую реакцию на прививку АКДС
Дети первой группы имели следующую возрастную характеристику: 3 месяца - 20% (8 детей), от 3 до 6 месяцев - 40% (16 детей), старше 6 месяцев жизни — 40% (16) пациентов. Таким образом, большая часть детей, имеющих реакцию на прививку, были в возрасте первых 6 месяцев жизни. Модель, логит регрессия у=ехр(1,28+(-0.452) х)/( 1+ехр( 1.28+(-0.452)))
Зависимость вероятности развития гипертермической реакции на прививку и порядкового номера беременности.
Мы исследовали влияние состояния здоровья родителей для прогнозирования возникновения температурной реакции в поствакцинальном периоде у ребенка. При вычислении ранговых корреляций Спирмена, мы не выявили взаимосвязи возникновения температуры тела в поствакцинальном периоде у ребенка с наличием заболевания у матери и отца, а также с возрастом матери и отца (R 0,2, р 0,05). Нами не выявлен риск развития гипертермической реакции на прививку при наличии заболевания матери (П3=0,85, ВД=0,8 2, п=27 при долженствующей П3=0,88, п=32) и при наличии гестоза во время беременности (П3=0,61, ВД=0,72, п=70 при долженствующей 113=0,67, п=89) (рис. 1). Таким образом, заболевания матери, возраст родителей, наличие патологии беременности не являются факторами риска развития общей физиологической реакции на прививку у ребёнка.
Данные представленные на рисунке 1 свидетельствуют, что порядковый номер беременности находится в обратной зависимости от вероятности развития температурной реакции на прививку. В то же время- нами не было выявлено взаимосвязи номера беременности с появлением физиологической температурной реакции на прививку у ребёнка (R=-0,19, п=102, р=0,06).
Вес детей при рождении составил 3401±436 гр., рост при рождении 53,7±3,7см, весоростовой показатель при рождении — 0,63±0,04. Вес при рождении также не был связан с повышением температуры тела в поствакцинальном периоде (R=0,09, п=97, р=0,4) (рис. 2).
Весоростовой показатель при поступлении у детей первой группы был 0,12±0,02. При вычислении корреляционного критерия Спирмена нами не было обнаружено статистической связи между весоростовым показателем прш рождении (0,63 ±0,04) и весоростовым показателем при поступлении у детей внутри 1-й и 3-й групп (R=-0,2, р=0,13, п=57). Весоростовой показатель не может служить критерием, характерным для развития поствакцинальной реакции (R=-0,01, п=85, р=0,92).
Однако из представленного рисунка 2 следует, что температурная реакция имеет обратную зависимость от весоростового показателя, при поступлении. Таким образом, дети с низким весом имеют риск развития гипертермической реакции на прививку АКДС.
Задержка в развитии отмечалась у 30 детей (75%). Средняя продолжительность грудного вскармливания составила 4,29±2,6 мес. 7 (18%) детей находились на искусственном, 8% (3) — на смешанном вскармливании. При вычислении ранговой корреляции Спирмена не было выявлено зависимости температурной реакции от характера вскармливания ребенка (R=0,19, p=0,142, n=61) в данной группе исследования. Однако риск развития температурной реакции на прививку оказался высоким при смешанном (П3=0,8, ВД=0,07, п=5) и грудном вскармливании (П3=0,7, ВД=0,28, п=23 при долженствующей П3=0,685 п=85). 20% пациентов поступили в стационар в июне, 12,5% - в марте, 12,5% -в мае, 10% — в апреле, остальные - в другие месяцы года (рис.3). При вычислении корреляционного критерия Спирмена мы выявили взаимосвязь между месяцем поступления ребенка и развитием температурной реакции на прививку (R=0,3, р=0,01). Сезон года может оказывать влияние на развитие температурной реакции на прививку.
Количество поступивших пациентов на стационарное лечение с диагнозом «реакция на прививку» и детей без повышения температуры тела в поствакцинальном периоде в зависимости от сезона года.
Для анализа риска развития неблагоприятных поствакциальных реакций нами был проведён детерминационный анализ поступления детей с реакциями на прививку АКДС в разные времена года (табл.2).
Как следует из представленных данных, наибольшая вероятность гипертермической реакции на АКДС-вакцину (100%) возможна в осенние месяцы. Затем, по мере снижения риска повышения температуры тела на вакцинацию следуют зимний (90%) и весенний (56%) периоды. Наименьший риск развития температурной реакции существует летом (36%). Таким образом, наиболее неблагоприятными сезонами для вакцинации являются осень и зима.
Большинство детей - 24 (60%) - ответили повышением температуры тела на повторное введение вакцины, 16 (40%) - имели общую физиологическую реакцию на первое введение АКДС-вакцины (рис. 4).
Сравнительная характеристика концентрации цитокинов между группами наблюдения
При определении уровня цитокинов в сыворотке крови и моче выявлено, что данные показатели значительно отличаются у детей 1-й, 3-й, 4-й групп наблюдения. Уровень интерлейкинов в сыворотке крови у здоровых доноров не превышает следующих показателей: ИЛ-4 — 20 пг/мл, ИЛ-8 — 30 пг/мл, ФНО-а — 2,5 пг/мл (табл.11).
У детей, имеющих температурную реакцию на прививку, отмечалось повышение уровня ФНО-а в крови в процессе вакцинации. В сыворотке крови снижались уровни ИЛ-4 и ИЛ-8. Но данные показатели не отличались статистически значимо от детей контрольной группы 3 (дети с перинатальным поражением ЦНС) во время вакцинации (р=0,159, р=0,935). Таким образом, дети, имеющие ПЭП и ответившие температурной реакцией на прививку, не имеют статистически значимого отличия уровней исследуемых цитокинов в сыворотке крови. С учётом контингента наблюдаемых детей, имеющих перинатальное поражение ЦНС, мы анализировали уровень цитокинов у детей, которым проводится курс восстановительного лечения в неврологическом отделении вне зависимости от вакцинации (третья группа наблюдения) (табл.12).
У детей с поражением ЦНС вне зависимости от вакцинации значительно повышен уровень ИЛ-4 в сыворотке крови, что может свидетельствовать о преобладании Ть-2 типа иммунного статуса у данной группы (гуморальный тип реагирования, сенсибилизация организма). Кроме того, у детей с перинатальным поражением ЦНС может иметь место задержка формирования иммунной системы, поскольку иммунитет новорожденного имеет Ть-2 тип реагирования с последующим переключением на Ть-1 характер иммунного ответа. Клоны лимфоцитов четко различаются по синтезу цитокинов: для Ть-1 — ИНФ-у, ИЛ-2, в меньшей степени ФНО-а и ФНО-р; для Ть-2 — ИЛ-4, 5, 10 (Ярилин А.А., 1999). ИЛ-4 оказывает противовоспалительный эффект, является антагонистом рецептора для провоспалительного цитокина ИЛ-1 (Хаитов P.M., 2000). Основным источником ИЛ-8 и ФНО-а являются макрофаги/моноциты. Ть-2 тип реагирования может быть свидетельством внутриутробной инфекции, поскольку она способствует сенсибилизации плода и угнетению его иммунного ответа. У детей с ПЭП повышен уровень ФНО-а в моче и в крови. Таким образом, при перинатальном поражении ЦНС имеют место Ть-2 тип реагирования иммунной системы и признаки воспалительных изменений в моче и крови по результатам изучения цитокинового профиля.
У детей из четвёртой группы, не отвечающих повышением температуры в поствакцинальном периоде в ответ на вакцинацию АКДС (контроль), отмечается значительное снижение уровня ИЛ-4, а также значительно повышаются концентрации ИЛ-8 и ФНО-а в сыворотке крови в сравнении с детьми из третьей группы. Уровень ФНО-а крови может свидетельствовать о силе иммунного ответа в поствакцинальном периоде (Железникова Г.Ф., 1998).
Возможно, при вакцинации в норме угнетается Ть-2 тип иммунного ответа и развивается воспалительная реакция с участием Ть-1 типа. При этом не отмечается повышения температуры тела в поствакцинальном периоде. Такие отличия изменений цитокинов от уровня у детей 1-й группы можно объяснить-антагонистическим взаимодействием интерлейкинов ИЛ-4 и ФНО а, а также различием силы иммунного ответа у детей из наблюдаемых групп.
Таким образом, дети, имеющие повышение температуры тела в поствакцинальном периоде, не имеют статистически выраженного изменения уровня цитокинов в поствакцинальном периоде в отличие от детей, имеющих бессимптомное течение поствакцинального периода. При статистическом анализе не выявлено взаимосвязи между повышением температуры тела в поствакцинальном периоде и уровнем изучаемых цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-8, -ФНО-а)(Я 0,2).
В связи с тем, что выборки не подчиняются нормальному закону распределения, значимость различий между группами рассчитывается с применением TJ-критерия Манна-Уитни и критерия Шефе (табл. 14).
![Динамика показателей здоровья на первом году жизни у детей, перенесших внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза [Электронный ресурс]](/i/i/4712/177373.png "Динамика показателей здоровья на первом году жизни у детей, перенесших внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза [Электронный ресурс] Шевченко Анна Александровна")
![Прогнозирование течения и оптимизация тактики ведения детей первого года жизни с различными формами гнойно-септических заболеваний с учетом их фенотипических признаков [Электронный ресурс]](/i/i/4351/197675.png "Прогнозирование течения и оптимизация тактики ведения детей первого года жизни с различными формами гнойно-септических заболеваний с учетом их фенотипических признаков [Электронный ресурс] Доронина Вера Николаевна")
![Современные подходы к лечению синдрома холестаза у новорожденных и детей первого года жизни [Электронный ресурс]](/i/i/4381/202408.png "Современные подходы к лечению синдрома холестаза у новорожденных и детей первого года жизни [Электронный ресурс] Пучкова Анна Александровна")