Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Роль артериальной гипертензии и метаболических нарушений в развитии патологии сердечно-сосудистой системы 13
1.2. Гемодинамические. расстройства при наличии метаболических нарушений 15
1.3. Влияние антигипертензивной терапии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний 22
1.4. Толерантность к антигипертензивным препаратам 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Объект исследования 35
2.2. Биохимические тесты 42
2.3. Суточное мониторирование ЭКГ 43
2.4. Суточное мониторирование артериального давления 45
2.5. Эхокардиография 45
2.6. Исследование сосудов глазного дна 47
2.7. Статистические методы обработки полученных данных 47
Глава 3. Состояние сердечно-сосудистой системы у мужчин пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями . 48
3.1. Анализ результатов суточного мониторирования АД у мужчин пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями. 48
3.2. Анализ вариабельности сердечного ритма у мужчин пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями 52
3.3. Анализ желудочковых нарушений ритма у мужчин пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями 58
3.4. Анализ наличия задержанной фрагментированной активности (поздних потенциалов) желудочков у мужчин пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями 62
3.5. Анатомо-функциональное состояние миокарда у мужчин пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями по результатам эхокардиографического исследования 70
3.6. Состояние микроциркуляторного русла у мужчин пожилого и старческого возраста артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями 77
Глава 4. Оценка фармакодинамических эффектов продолжительной антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями. Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам 88
4.1. Оценка фармакодинамических эффектов продолжительной антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями. 88
4.2. Обоснование способа диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам 92
4.3. Оценка частоты формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у геронтологических больных с метаболическими нарушениями 102
Глава 5. Новые способы индивидуального подбора антигипертензивных препаратов и отдаленные результаты их применения. Новый способ диагностики гипертрофии миокарда 105
5.1. Обоснование способов индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанных на временном и частотном анализе вариабельности сердечного ритма 105
5.2. Описание способа индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанного на временном анализе вариабельности сердечного ритма 111
5.3. Описание способа индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанного на частотном анализе вариабельности сердечного ритма 117
5.4. Отдаленные результаты терапии, основанной на применении новых способов индивидуального подбора антигипертензивных препаратов 120
5.5. Анализ прогностически опасных нарушений ритма у больных с метаболическими расстройствами в ходе длительной антигипертензивной терапии 130
5.6. Оценка частоты формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с метаболическими расстройствами в ходе длительной антигипертензивной терапии 136
5.7. Способ диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка. Обоснование способа 141
5.8. Описание способа диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка 146
Выводы 155
Практические рекомендации 157
Список литературы 159
Список сокращений 188
- Гемодинамические. расстройства при наличии метаболических нарушений
- Влияние антигипертензивной терапии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
- Толерантность к антигипертензивным препаратам
- Объект исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы активно изучается роль метаболических нарушений в патогенезе артериальной гипертензии, а также активно разрабатываются современные подходы к антигипертензивной терапии. Однако далеко не все вопросы нашли свое решение [102; 136]. Особенно актуальным это становится для лиц пожилого и старческого возраста. Обусловлено это не только неуклонным старением населения, высокой распространенностью артериальной гипертонии у пожилых, но и особенностями течения артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями у лиц старшей возрастной категории [15]. Наличие у пациентов с артериальной гипертонией метаболических нарушений, несомненно, негативно сказывается на прогнозе. Однако какие именно факторы являются ответственными за неблагоприятный прогноз у пожилых и старых больных, остается пока не ясным [1; 62].
В доступной нам литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению состояния сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов с метаболическими нарушениями. При этом исследования, как правило, проводились фрагментарно, и практически не предпринималось попыток дать, комплексную оценку гемодинамическим нарушениям у этой категории больных [101; 112].
Это диктует необходимость проведения новых, более углубленных исследований, которые бы изучали гемодинамику всесторонне - с оценкой состояния миокарда, вегетативных влияний на сердце, учитывая при этом профиль артериального давления и нарушения со стороны микроциркуляторного русла.
Немаловажным является и поиск новых методических приемов для диагностики осложнений артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями - в частности, гипертрофии миокарда. Гипертрофия миокарда является самостоятельной проблемой, во многом ответственной за негативный прогноз у рассматриваемой категории
пациентов [150]. Однако, несмотря на существующие многочисленные способы диагностики, столь распространенного состояния, как гипертрофия миокарда, далеко не все из них могут быть успешно применены у больных старшей возрастной группы, и дать достоверные результаты [126].
Особенно актуальным этот вопрос становится при длительном динамическом наблюдении за пожилыми пациентами, когда множественная сопутствующая патология может приводить к существенному изменению антропометрических характеристик, и как следствие — искажению реальной картины наличия гипертрофии. По той же причине, использование известных диагностических методик при проведении эпидемиологических исследований не позволяет достоверно следить за изменением массы миокарда в ходе длительной антигипертензивной терапии, что очень важно для реальной оценки ее эффективности и сердечно-сосудистого риска.
Все это делает, несомненно, актуальным разработку такого способа диагностики гипертрофии миокарда, который бы давал устойчивые достоверные результаты и был применим в- ходе эпидемиологических исследований, в том числе, и у пациентов пожилого и старческого возраста.
Особая роль в настоящее время отводится изучению факторов, имеющих существенное прогностическое значение [109]. Детальное выявление факторов риска, ответственных за неблагоприятное течение заболевания у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями - отдельная терапевтическая проблема [15; 152]. Понимание1 сути и характера данных предикторов, этиологических причин их формирования, позволяет разрабатывать патогенетически обоснованные подходы к терапии артериальной гипертонии, и как следствие - улучшить прогноз и качество жизни пациента. В связи с этим, в данном исследовании предпринята попытка выявить и проанализировать ряд предикторов, ответственных за негативный прогноз у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.
Несомненно, актуальным видится исследование эффективности
7 антигипертензивной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста. Пожилой и старческий возраст, практически всегда сопряженный с полиорганной патологией диктует необходимость формирования особых подходов к тактике антигипертензивной терапии [23; 59; 113]. Вопрос о влиянии на эффективность антигипертензивных средств наличия метаболических нарушений у пожилых пациентов практически- не исследовался [112]. Между тем, имеются теоретические предпосылки, указывающие на возможность изменения ответа на антигипертензивные препараты у данной категории больных.
Кроме того, практический и научный интерес вызывает разработка современных способов индивидуального подбора антигипертензивных средств. Способов, которые бы позволяли персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов, ответственных за формирование прогностически неблагоприятных осложнений артериальнойтипертонии [53].
Несмотря на несомненную актуальность проблемы, практически открытым- остается и вопрос о формировании толерантности к антигипертензивным средствам [75; 129]. Во многом, это, вероятно, обусловлено тем, что отсутствуют адекватные подходы к диагностике данного состояния. Весьма нелегко провести грань между неблагоприятным течением собственно гипертонии и потерей эффективности применяемого антигипертензивного препарата. На сегодняшний день нет общепризнанных методик, позволяющих своевременно диагностировать развитие толерантности к антигипертензивным средствам. Поэтому поиск адекватных диагностических критериев, позволяющих выявить потерю либо ослабление антигипертензивной активности препарата — несомненно, важнейшая задача клинической фармакологии.
Работ, посвященных изучению наличия, распространенности и возможного механизма формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у пациентов с метаболическим синдромом в доступной нам
)'
f-
8 литературе не обнаружено. Это, на наш взгляд, делает интересным проведение подобного ислледования.
Цель и задачи работы. Целью настоящего исследования явилось изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных пожилого и старческого возраста, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с метаболическими нарушениями и оценка фармакодинамических эффектов длительной терапии антигипертензивными средствами у данной категоршг пациентов.
Поставленная цель определила следующие задачи исследования.
Изучить особенности профиля артериального давления и его вариабельность у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями по результатам суточного мониторирования.
Определить характер изменений в микроциркуляторном русле у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста, с метаболическими нарушениями по данным осмотра глазного дна.
Изучить состояние миокарда,. центральной гемодинамики по данным эхокардиографии и вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими расстройствами.
Выявить наличие у пациентов старшей возрастной группы с метаболическими нарушениями известных факторов риска, ответственных за негативный прогноз.
Разработать новые, оригинальные способы индивидуального подбора, антигипертензивных препаратов, позволяющие оптимизировать выбор лекарственного средства у больных с артериальной гипертензией.
Оценить фармакодинамические эффекты продолжительной антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическими нарушениями в пожилом и старческом возрасте.
9
7. Предложить новые подходы к оценке формирования толерантности к
антигипертензивным препаратам и изучить наиболее вероятные механизмы ее развития у больных с метаболическими нарушениями.
Научная новизна работы.
В ходе исследования- впервые проведено комплексное изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных пожилого и старческого возраста, имеющих метаболические нарушения: суточный профиль артериального давления, показатели центральной гемодинамики, состояние миокарда и вариабельность сердечного ритма. Предложен новый способ диагностики гипертрофии миокарда, имеющий весомые преимущества перед способами, применявшимися ранее. Способ защищен патентом РФ.
Впервые выявлен ряд существенных в прогностическом отношении особенностей течения артериальной гипертонии у пожилых пациентов с расстройствами метаболизма. Описано состояние микроциркуляторного русла по результатам осмотра глазного дна.
Впервые дана оценка эффективности длительной антигипертензивной-терапии у пожилых больных с метаболическими нарушениями. Разработаны оригинальные методики подбора антигипертензивных средств (защищены патентами РФ), учитывающие патогенетические механизмы формирования факторов, сердечно-сосудистого риска у больных старшей возрастной группы.
Впервые проведены динамические наблюдения за изменением целого ряда прогностически важных показателей, отражающих степень сердечнососудистого риска, у пациентов с метаболическими нарушениями в ходе продолжительной антигипертензивной терапии.
Впервые предпринята попытка на основании объективных критериев
разграничить неблагоприятное течение собственно артериальной
гипертонии и формирование толерантности к антигипертензивным средствам. Определены патогенетические механизмы формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с
10 метаболическими нарушениями. Подана заявка на изобретение № 2007118813.
Положения, выносимые на защиту:
У лиц пожилого и старческого возраста имеется взаимосвязь между расстройствами метаболизма и прогностически' значимыми» гемодинамическими нарушениями.
Наличие у больных пожилого и старческого возраста метаболических нарушений приводит к снижению эффективности ряда антигипертензивных препаратов - нифедипина прологированного (кордафлекса-ретард), эналаприла и индапамида за счет развития к ним толерантности.
В формировании толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с метаболическими нарушениями ведущая роль принадлежит активации симпато-адреналовой системы.
Терапия, основанная на учете влияния антигипертензивных препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, позволяет улучшить отдаленные результаты лечения артериальной гипертензии и> снижает вероятность формирования толерантности к применяемым лекарственным средствам.
Научная и практическая значимость работы.
Представленное исследование имеет важное значение для определения сути причинно-следственных взаимосвязей между нарушениями метаболизма в пожилом и старческом возрасте и поражением сердечнососудистой системы.
В работе дан целостный анализ состояния сердечно-сосудистой системы у больных старшей возрастной группы, имеющих метаболические нарушения. Он включает подробное описание основных гемодинамических показателей, а также охватывает и изменения на микроциркуляторном уровне, свойственные больным с метаболическими нарушениями.
Несомненно, научную и практическую значимость работы составляет целый ряд разработанных новых методик диагностики и лечения состояний, связанных с артериальной гипертонией.
В ходе исследования получены новые знания об эффективности
различных антигипертензивных препаратов у пациентов пожилого и
старческого возраста в ходе длительного приема. Определены возможности
медикаментозной коррекции ряда факторов риска. Сформулированы
конкретные практические рекомендации по рациональному использованию
антигипертензивных средств и разработаны новые способы
индивидуального подбора данных средств, оптимизирующих их
использование у наиболее сложной категории больных — больных пожилого и старческого возраста.
Внедрение результатов исследований. Материалы диссертации используются в работе Областной больницы №2 г. Ростова-на-Дону, Центра медицинской и социальной реабилитации ГУФСИН России по Ростовской области.
Апробация материалов диссертации. Основные положения, диссертации обсуждены на итоговых научных конференциях студентов, молодых учёных и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону 2000, 2001г.), заседании кафедры терапии №3; РостГМУ, а также фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ (протокол №4 от 25.09.07г.)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ. По теме диссертации имеется 3 патента РФ на изобретение: "Способ диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка" № 2275168, "Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов" № 2275165, "Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов" № 2275166, подана заявка на изобретение «Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам» № 2007118813.
Работа выполнена на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ (зав. - д.м.н., проф. Ю.С. Макляков), лечебно-
12 реабилитационного отделения Ростовского областного медицинского лечебно-диагностического центра (глав, врач — В.Ф. Ануфриенко).
Объём работы. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 34 таблицами и 22 рисунками. Главы диссертации представлены введением, обзором литературы, использованными материалами и методами, тремя главами собственного исследования, заключением, выводами, практическими рекомендациями и списком литературы, включающего 246 источников (из них отечественных — 161, зарубежных - 85).
Гемодинамические. расстройства при наличии метаболических нарушений
Глубокие патологические изменения метаболических процессов вследствие инсулинорезистентности являются причиной формирования гемодинамических расстройств. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и компенсаторная гиперинсулинемия, вероятно, являются основополагающими факторами в патогенезе артериальной гипертензии и атеросклероза [185]. При этом запускается целый каскад биохимических нарушений, итогом которых является:
повышение проницаемости эндотелия
повышение риска возникновения аритмий
усиление синтеза триглицеридов в тканях
повышение потребности миокарда в кислороде
угнетение базального и стимулированного инсулином поглощения и окисления глюкозы
структурные изменения сарколеммы и других мембранных образованиях клетки, изменение жидкостных и динамических свойств мембран
ингибирование активности важнейших ферметативных систем Са —
АТФазы саркоплазматического ретикулума, Na+, Ка+ - АТФазы, Na+/Ca - обмена и Са +-насоса сарколеммы
ингибирование активного переноса аденина в митохондрии1 и снижение концентрации АТФ в миокарде
усиление симпатической иннервации, повышение чувствительности ссі-адренорецепторов и выброс ионов Са из внутриклеточных депо
изменение работы потенциалзависимых Са2+ -каналов Перечисленные эффекты приводят к тяжелым последствиям в число которых входят: нарушение общей Са" -реактивности кардиомиоцитов; 0-4 активация Са" -зависимых клеточных протеаз, фосфолипаз и лизосомальных годролаз; перегрузка митохондрий катионами Са"+, приводящая к истощению клеточных запасов АТФ, и, наконец, гибель клеток с развитием дисфункции миокарда [133; 227; 228].
Гиперинсулинемия ведет к повышению концентрации катехоламинов, независимо от изменения концентрации глюкозы [107]. В клиническом эксперименте инфузия инсулина, вероятно за счет активации симпато-адреналовой системы, увеличивала число сердечных сокращений, пульсовое давление и величину двойного произведения у нормотензивных лиц [229], повышая, таким образом, потребность миокарда в кислороде.
Кроме стимуляции активности симпатической нервной системы, инсулин увеличивает реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах и таким образом задерживает натрий [61; 185]. В результате при гиперинсулинемии повышается объем плазмы, а также увеличивается активность ренина [193]. Парфенова Н.С. считает, что при метаболическом синдроме гипертензия связана с триадой: гиперинсулинемия; гиперальдостеронизм, повышение активности симпатической нервной системы. При этом происходит повышение как систолического, так и диастолического давления [107].
Несомненна роль инсулина, как стимулятора деления клеток. Ridray S. обнаружил в культуре гладкомышечных клеток быструю пролиферацию гладкомышечных волокон под действием инсулина [226]. Инсулин вызывает пролиферацию кардиомиоцитов, а инсулиноподобный фактор роста I усиливает пролиферацию соединительной ткани [107]. Все это способствует увеличению массы миокарда и развитию его гипертрофии, которая» у пациентов с метаболическим синдромом наблюдается достаточно часто [178; 203; 233]. Гипертрофия левого желудочка, в свою очередь — важный фактор риска внезапной смерти, возникновения ишемии миокарда, нарушений ритма и сердечной недостаточности [27; 99; 127; 144].
В ряде популяционных исследованиях доказано крайне негативное влияние синдрома инсулинорезистентности на прогноз [180; 201; 231]. У этой категории больных значительно чаще развиваются сердечно-сосудистые катастрофы [187; 194; 215; 235]. Однако какова роль метаболических нарушений именно у больных артериальной гипертензией старшей возрастной группы остается не выясненным. Нет данных о вероятности развития фатальных нарушений ритма у пожилых лиц с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями.
В литературе последних лет отмечается возрастающее внимание к изучению роли вегетативной нервной системы в патогенезе заболеваний сердца и сосудов, функциональное состояние которой во многом определяет течение и исход многих заболеваний [32]. Дисбаланс автономной нервной регуляции в современных работах представляется одним из наиболее вероятных пусковых факторов и механизмов развития желудочковых нарушений ритма [120; 172; 242].
Известно, что различные поражения миокарда приводят к возникновению областей с денервацией миокарда как симпатической, так и парасимпатической, при этом возникает локальная гиперчувствительность к катехоламинам [36]. Деструкция локальных желудочковых хемо- и механорецепторов, как афферентных, так и эфферентных нервных волокон нарушает процессы взаимодействия с высшими нервными центрами. Это ведёт к рассогласованности автономной регуляции и гипёрактивности симпатических эфферентных влияний с одновременным уменьшением протективных вагусных рефлексов.[160; 111; 16]. Этим и объясняется столь значимая роль вариабельности сердечного ритма (ВСР), как прогностического критерия риска внезапной смерти.
Известно, что функциональное состояние вегетативной нервной системы (ВНС) во многом определяет течение и исход многих заболеваний [32]. Особого внимания заслуживает тот факт, что до настоящего времени остается открытым вопрос о характере вегетативных нарушений у больных с артериальной гипертензией, и, в частности, у пациентов пожилого и старческого возраста. По данным Gusetti S. и соавт. (1988) при эссенциальной гипертензии отмечается усиление симпатической активности и уменьшение вагусного влияния. Однако Chakko S. и соавт. (1993) получили прямо противоположные результаты. Известен факт прогрессирующего с возрастом ухудшения состояния симпато-вагусного баланса [148]. При этом результаты одних исследований свидетельствуют о прогрессирующем снижении симпатической активности у пожилых людей [73; 78; 151], а имеющиеся в литературе сведения о высоком содержании у них в крови катехоламинов [246] авторы объясняют нарушением обратного захвата нейротрансмиттеров за счёт прогрессирующего снижения с возрастом количества симпатических терминалей [151]. Другие, напротив, отмечают повышение активности симпатического отдела ВНС, коррелирующее с возрастом [244].
Неоднозначность мнений по этому вопросу диктует необходимость дальнейшего изучения. В том случае, если в последующих исследованиях будет доказан факт активации симпатического звена ВНС у пожилых и старых пациентов с метаболическими расстройствами возможно ожидать расширение наших представлений о патогенезе артериальной гипертензии и ее осложнений у данной категории больных.
Действительно, как известно, гиперсимпатикотония способна индуцировать целый каскад патофизиологических реакций со стороны системы кровообращения - ускорять процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, вызывать дисфункцию сосудистого эндотелия, вносить существенный вклад в формирование артериальной гипертензии, ухудшать реологические свойства крови, активировать процессы перекисного окисления липидов, способствовать нарушениям ионного обмена и т.д. [20; 114; 153]. Кроме того, преобладание симпатических влияний увеличивает электрическую нестабильность миокарда и склонность к возникновению нарушений ритма сердца [111; 120; 172; 242], является независимым от уровня АД патогенетическим фактором развития гипертрофии левого желудочка [175] и сердечной недостаточности [70].
Влияние антигипертензивной терапии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Результаты многочисленных клинических исследований последних лет показали целесообразность выделения пациентов пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией в отдельную группу, в которой-требуется особый подход к антигипертензивной терапии. Это обусловлено, прежде всего, высоким удельным весом гипертонической болезни и вызванных ею осложнений в структуре геронтологии [105; 128; 214; 245]. Сложности лечения пожилых больных создаёт также сочетанная полиморбидная патология, широко распространённая в этой возрастной группе, и большой риск осложнений антигипертензивной терапии [78; 87; 88; 128; 184]. Особенно остро это относится к пациентам, имеющим помимо артериальной гипертонии еще и метаболические нарушения.
На сегодняшний день доказано, что адекватная коррекция артериального давления приводит к снижению заболеваемости и смертности, в том числе и у больных гериатрического профиля [119].
Однако многие вопросы, связанные с влиянием метаболических нарушений на качество антигипертензивной остаются неизученными. Не известно, оказывают ли метаболические расстройства воздействие на отдаленные результаты антигипертензивного лечения. Одинакова ли эффективность антигипертензивных препаратов у пациентов с нормальным метаболизмом и имеющих его нарушения? Какие особенности необходимо учитывать при выборе препаратов для лечения изучаемой- категории больных? В доступной нам литературе мы не нашли ответов ни на один из этих вопросов.
Кроме того, в практическом плане не решены задачи обоснованного выбора препарата для лечения артериальной гипертензии в сочетании с метаболическими расстройствами, не определены критерии их эффективности. В этой связи проведение сравнительного анализа фармакодинамических эффектов антигипертензивных средств в» группах пациентов в зависимости от наличия метаболических нарушений на наш взгляд представляет несомненный интерес.
Небезынтересна и разработка новых способов индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, в частности у больных пожилого возраста, позволяющих в максимальной степени оказывать позитивное воздействие на патогенетические механизмы формирования, как самой гипертонии, так и ее осложнений.
Общеизвестно, что прогноз у больных АГ зависит не столько от величины снижения артериального давления, сколько от степени поражения органов-мишеней у конкретного пациента [52; 216]. Поэтому современная длительная антигипертензивная терапия должна не только эффективно снижать АД, но и препятствовать поражению органов-мишеней или способствовать обратному развитию имеющихся нарушений (гипертрофия миокарда, гиперплазия гладкой мускулатуры стенок сосудов и т.д.) [37; 92; 117; 190], оказывать предпочтительно положительное влияние на углеводный и липидный метаболизм, чувствительность инсулиновых рецепторов и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений [11; 97; 199]. Кроме того, антигипертензивная терапия не должена ухудшать характеристики суточного профиля АД, оказывать неблагоприятное влияние на нормальную вариабельность АД и другие предикторы сердечнососудистого риска [54].
С позиций сегодняшнего дня, антигипертензивная терапия предполагает практически пожизненный приём препаратов [202]. В связи с этим особое значение приобретает необходимость разработки таких подходов к выбору лекарственного средства, которые не будет ухудшать качество жизни больных, а по возможности и улучшать его [57]. При такой тактике особого внимания заслуживают пожилые пациенты, поскольку преклонный возраст, наличие полиморбидной патологии, в том числе метаболических нарушений, способствуют более значительному снижению качества их жизни, по сравнению с лицами молодого возраста [206]. Вместе с тем, эффективность медикаментозной коррекции АД именно в этом аспекте у больных пожилого и старческого возраста оценена недостаточно.
Известно, что антигипертензивные препараты, относящиеся к основным группам, антигипертензивных средств (в частности (3-адреноблокаторы, мочегонные, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты кальция (АК), обладая сопоставимой антигипертензивной активностью [208; 239], различаются по влиянию на другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. При этом характер этих влияний с одной стороны, во многом остается не изученным, а с другой, видимо, в большей степени определяется индивидуальными особенностями пациента, принимающего препарат, нежели является частью фармакодинамического действия препарата. Особенно это актуально для пожилых пациентов. Нельзя не согласиться с мнением Б.И. Шулутко и Ю.Л. Перова о том, что у этой категории больных «хорошо известна неоднозначность действия даже распространенных лекарственных препаратов [158].
Именно этим, очевидно, объясняется факт нередко диаметрально противоположных результатов, полученных при сопоставлении отсроченных эффектов антигипертензивной терапии препаратами одних и тех же групп, полученный в разных исследованиях. Примером могут случить противоречивые результаты влияния антигипертензивных средств на гипертрофию миокарда. Возвращаясь к теме влияния антигипертензивных средств на факторы сердечно-сосудистого риска необходимо отметить, что одним из таких факторов считается вариабельность артериального давления (ВАД).
В исследованиях последних лет убедительно доказано, что вариабельность АД имеет тесную положительную корреляционную связь с поражением органов мишеней и отражает нестабильный характер гипертонии [54; 72; 74]. Причём, по мнению авторов, степень органных изменений вследствие гипертонии, положительно коррелирует с, этим показателем, независимо от причины повышения вариабельности АД1 [24; 210; 217]. В ряде других исследований, напротив не было найдено связи между ВАД и такими осложнениями АГ, как гипертрофия миокарда и изменение сосудов глазного дна. Остается до конца невыясненным является ли повышенная вариабельность АД одной из причин, приводящих к повреждению сердца и сосудов при АГ, маркером органных поражений, или проявлением функциональных изменений регуляции АД [72]. Таким образом, причинно-следственные связи повышенной вариабельности АД и органных поражений остаются пока не установленными.
Толерантность к антигипертензивным препаратам
Рассматривая проблему лечения артериальной гипертензии в целом нельзя не коснуться важнейшего аспекта в этом вопросе — возможности развития толерантности к действию антигипертензивных препаратов. Лечение артериальной гипертензии, как мы уже отмечали, предполагает длительное, как правило, пожизненное, применение антигипертензивных препаратов [77; 98], однако, встречаются случаи, когда назначенный антигипертензивный препарат, поначалу эффективный, со временем ослабляет свое действие в результате снижения к нему индивидуальной чувствительности или развития толерантности [77; 89; 90].
Под толерантностью к препаратам понимают гипореактивность, связанную с предшествующим приемом лекарства, т.е. привыкание больного к приему лекарств [90; 94].
Применительно к антигипертензивным препаратам также используется термин «феномен ускользания антигипертензивного действия» [77; 98; 96; 130; 131; 246]. Развитие толерантности к препаратам существенно ограничивает эффективность медикаментозной терапии и представляет серьезную опасность для больных [41; 131; 134]. Кроме того, это состояние требует назначения более высоких доз антигипертензивных препаратов, что, естественно, не может не сказаться на усилении их токсических эффектов [77].
Феномен толерантности к лекарственным средствам давно известноеи широко распространенное явление [40], однако, применительно к антигипертензивным препаратам такая информация в литературе появилась сравнительно недавно.
Причиной этого, на наш взгляд является отсутствие на сегодняшний день адекватных подходов к диагностике данного состояния. Обычно, предположение о формировании толерантности возникает в том случае, когда ранее эффективный в плане снижения, артериального давления препарат перестает поддерживать его целевой уровень. Однако, так же хорошо известно, что собственно течение артериальной гипертензии носит волнообразный характер, и периоды ухудшения состояния сменяются временным улучшением [158] . Это приводит к тому, что в клинических условиях просто невозможно разграничить потерю гипотензивного эффекта в результате формирования толерантности к препарату и очередной подъем уровня АД, обусловленный другими причинами. Это, несомненно, не может не сказаться на качестве антигипертензивной терапии и приводит к тактическим ошибкам, когда, в принципе эффективный в обычных условиях препарат отменяется и назначается другой. Хорошо известно, что полный гипотензивный эффект при приеме основных антигипертензивных средств развивается не ранее, чем через две недели от начала терапии. В таких условиях пациент оказывается практически без адекватной медикаментозной поддержки, что, естественно, чревато серьезными осложнениями.
Таким образом, вопрос о реальной частоте развития феномена толерантности весьма сложный. Тем не менее, каким-то образом, о частоте развития толерантности к антигипертензивным препаратам у больных гипертонической болезнью можно судить по целому ряду работ, которые убедительно свидетельствуют, что эта проблема может коснуться каждого практического врача [77; 131].
Так в работе Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.S. et al. показано, что при проведении монотерапии больным артериальной гипертензией препаратами различных классов (дилтиаземом, клонидином, атенололом, гидрохлортиазидом, празозином, каптоприлом) к концу первого года лечения-целевое АД наблюдалось только у 41-49% пациентов. Иначе говоря, антигипертензивный эффект снизился в 1,5-2 раза у различных категорий больных [208].
В другом исследовании указывается, что ужена 10-14 неделе лечения рамиприлом происходит привыкание к препарату [186].
Если говорить в целом, то на сегодняшний день нет единого мнения о том, к каким антигипертензивным препаратам развивается толерантность и с какой вероятностью это может произойти: Также нет и исследований, позволяющих понять глубинные причины этого явления [77]. Имеютсялишь фрагментарные исследования, как правило, вскользь касающиеся этой проблемы.
Так, ряд авторов указывают, что снижение гемодинамической реакции на прием препарата при курсовом лечении, по сравнению с гемодинамическим эффектом его разового приема, может быть обусловлено рефлекторной перестройкой гемодинамики, сводящей к минимуму достигнутый по началу эффект лекарственного средства [84]. Это может быть связано с включением контррегуляторных или компенсаторных механизмов, в частности, ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой нейрогуморальных систем, с задержкой жидкости и вазоконстрикцией [1; 81; 82; 80; 83; 135; 218].
Известно, что антагонисты кальция короткого действия, вызывая периферическую вазодилятацию за короткий промежуток времени, ведут к активации симпато-адреналовой системы, РААС и задержке жидкости в организме [2; 68; 91; 135].
Длительное применение нифедипина сопровождается ростом активности ренина плазмы, ангиотензина-2, альдостерона и антидиуретического гормона. При этом достоверно нарастает объем циркулирующей крови [2].
Описывается способность селективных бета-1-адреноблокаторов, часто используемых для лечения гипертонической болезни, вызывать периферическую вазоконстрикцию, вследствие компенсаторного повышения симпатического тонуса сосудов [77].
Багмет А.Д. и Шлык СВ. в своем исследовании наблюдали активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при лечении бета-адреноблокаторами больных гипертонической болезнью, в частности, определялось повышение уровня ренина [8; 128]. Также отмечено, что у больных артериальной гипертензией в сочетании с сердечной недостаточностью на фоне лечения ИАПФ и бета-адреноблокаторами наблюдается тенденция к дальнейшему увеличению концентрации ренина и сохраняется высокая концентрация альдостерона [80].
Объект исследования
Настоящая работа представляет собой открытое клиническое исследование, проведенное в соответствии со стандартом Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", утвержденного приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005г. № 232-ст.
Работа проводилась на базе ОМЛДЦ (областная больница №2) г. Ростова-на-Дону и кафедре фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ. Дизайн исследования и применяемые в ней подходы и методики были одобрены этическим комитетом областной больницы №2 г. Ростова-на-Дону. Больные, участвующие в клиническом испытании, в соответствии с Декларацией Хельсинки-Токио-Венеция имели право прекратить свое участие в исследовании в любое время и по любой причине.
В качестве критериев включениям исследовании принимали следующее:
1. Наличие добровольного информированного согласия пациента быть включенным в исследование.
2. Наличие у пациента установленного диагноза артериальная гипертензия I III степени (согласно классификации ВОЗ-МОАГ, 1999г.).
3. Лица мужского пола в возрасте от 70 до 83 лет.
В настоящее клиническое исследование первоначально было включено 150 больных мужчин пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией. Из исследования выбыло по различным причинам 19 больных: 1- в связи со сменой жительства, 3 - отказалось от повторных исследований, 8 больных были исключены в связи с нерегулярным приемом препаратов, у 7 пациентов в ходе исследования наступила смерть (1 пациент умер во время операции по поводу рака прямой кишки; у 1 пациента смерть наступила в результате осложнений перелома шейки бедра, у 4 пациентов причиной смерти явилась ИБС, в 2 случаях была зарегистрирована внезапная коронарная смерть, в 2 - острый инфаркт миокарда, 1 пациент умер от ишемического инсульта). Замена пациентов, по тем или иным причинам выбывших из исследования не производилась. Таким образом, закончил исследование и послужил его объектом 131 мужчина пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией. Из них у 84 пациентов (первая группа) были обнаружены метаболические нарушения на основании клинических и лабораторных данных в виде дислипидемии, гиперурикемиии, нарушения толерантности к углеводам или сахарного диабета, а также абдоминальной формы ожирения. В контрольную (вторую) группу вошли 47 мужчин, без выше обозначенных нарушений. Средний возраст пациентов в обеих группах на конец исследования составил 75,1 лет в первой группе и 75,6 лет - во второй (распределение пациентов по возрасту представлено в таблице 1). Диагноз артериальной гипертензии у пациентов, включенных в исследование был установлен в соответствии с классификацией АГ ВОЗ-МОАГ представленной в таблице 2. Больные с вторичными формами артериальной гипертонии (с симптоматической артериальной гипертензией), а также страдающие изолированной систолической артериальной гипертензией в исследование не включались.
Больные были сопоставимы по продолжительности и тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии и ее осложнений (см. таблицу 3). Все больные, включенные в исследование, страдали ишемической болезнью сердца (ИБС) - формы заболевания указаны в таблице 3 и были сопоставимы по тяжести в обеих группах. Критериями исключения из исследования явилось наличие у пациентов следующих патологических состояний или социальных факторов:
1. Вторичные формы артериальной гипертензии.
2. Изолированная систолическая артериальная гипертензия.
3. Синдром слабости синусового узла.
4. Атриовентрикулярная блокада II—III степени и приступы Морганьи-Адамса —Стокса в анамнезе.
5. Больные с постоянным режимом ЭКС на момент обследования.
6. Инфаркт миокарда в острой и подострой стадиях.
7. Недостаточность кровообращения IV класса по NYHA.
8. Нестабильные формы стенокардии.
9. Анемии любого генеза.
Ю.Пациенты, страдающие злокачественным новообразованием любой локализации, о которых было известно на момент включения в исследование.
11.Психические заболевания.
12.Синдром деменции.
13.Гиперчувствительность к ранее принимавшимся препаратам ряда ингибиторов АПФ, диуретиков, и антагонистов кальция.
14. Пациенты, у которых не удалось добиться целевых значений артериального давления комбинацией используемых препаратов.
15. Пациенты, не соблюдавшие предписанные режимы приема лекарственных препаратов или занимавшиеся самолечением.
Дизайн настоящего исследования подразумевал 3 этапа его проведения:
1 этап - сравнительная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у мужчин пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями и без таковых (исследование проводилось на фоне антигипертензивной терапии).
2 этап - сопоставительное исследование фармакодинамических эффектов антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями и лиц того же пола и возраста без расстройств метаболизма (более подробно дизайн этой части работы приведен ниже).
3 этап - сравнительное изучение результатов антигипертензивной терапии у больных с метаболическими нарушениями, основанное на учете влияния препарата на вариабельность ритма сердца (схема исследования указана ниже).
Всем больным проводилось выполнение серии биохимических исследований и антропометрических измерений, суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма. и суточное мониторирование АД; эхокардиографию, изучение состояния сосудов глазного-дна на немидриатической ретинальной камере. В настоящейфаботе применялись также разработанные в соавторстве оригинальные методики, диагностики гипертрофии миокарда (способ защищен патентом РФ), индивидуального подбора антигипертензивных препаратов (защищены патентами РФ) и диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам. Подробное их изложение находится в тексте диссертации.
Исследования проводили на фоне комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом (энапом, производства компании КРКА), индапамидом 2,5 мг (арифоном, производства компании Сервье), нифедипином пролонгированным (кордафлекс-ретард 20 мг, производства компании Эгис). Выбор препаратов определялся их метаболической нейтральностью. Индапамид назначали больным исключительно в дозе 2,5 мг 1 раз в день. Кратность приема эналаприла и кордафлекса-ретарда преимущественно была 1-2 раза в день. Дозы эналаприла и пролонгированного нифедипина подбирались индивидуально для достижения целевых уровней артериального давления.
Целевыми уровнями артериального давления считали значения для систолического - ниже 140 мм.рт.ст., для диастолического — ниже 90 мм.рт.ст.
