Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) характеризуется неуклонным прогрессированием, неизбежной инвалидизацией больных и значительными социально-экономическими потерями общества. По данным разных исследователей, распространенность ХОБ колеблется от 13,7% до 36,4% на 10.000 взрослого населения, а в регионах страны с экологическим неблагополучием - от 50% до 68% на 10.000 населения (Карташова Н.В. и др., 1992; Ландышев Ю.С. и др., 1994). Частота ХОБ в последние десятилетия нарастает, причем увеличивается число больных среди лиц трудоспособного возраста. По данным И.П.Замотаева (1993 г.) уже при первом освидетельствовании во врачебно-трудовой экспертной комиссии 24% больных ХОБ получают тяжелую II группу инвалидности, 3% больных - I группу. В целом доля инвалидности по ХОБ в России за последние 5 лет возросла до 39% (Карташова Н.В. и др., 1992). Многие авторы указывают на неблагоприятный прогноз и короткую продолжительность жизни больных ХОБ и сопряженной с ним легочной гипертензии (ЛГ) (Kawakami Y., 1985; Kok-Jensen A. et al., 1979; Traver G.A. et al., 1979), среди которых 50% выживают в течение 7 лет (Massin N. et al., 1979), 49% - в течение 4 лет (Wedzicha J.A. et al., 1980) и только 25% - в течение 10 лет (Massin N. et al., 1979).
Основной причиной смертности при ХОБ является развитие легочно-сердечной недостаточности, процент которой за последние 10 лет увеличился с 37% до 47% (Замотаев И.П. и др. 1988; Зубрицкий А.Н., 1994). Все это определяет большую медико-социальную значимость проблемы. Естественно, декомпенсация двух сопряженных систем (кровообращения и дыхания) у больных ХОБ представляет большие трудности как для диагностики, так и для лечения. Тем более, что патогенез многих симптомов со стороны системы кровообращения у больных ХОБ не раскрыт. Многолетняя хроническая гипоксия, артериальная гипоксемия, свойственная ХОБ, не может не отразиться на комплексе легочно-сердечных расстройств гемодинамики в системе кровообращения. А признание очевидности довольно невысоких цифр
давления в ЛА у больных ХОБ (по сравнению с кардиальными больными) позволяет усомниться в его ведущей роли, приводящей к падению сократительных свойств миокарда правого желудочка,.
До сих пор нет четкого определения гемодинамических нарушений как со стороны малого, так и со стороны большого кругов кровообращения на начальных этапах развития ХОБ. Для клиницистов важна своевременная информация о ранних расстройствах деятельности сердечно-сосудистой системы. Это необходимо для профилактики и для раннего лечения гемодинамических нарушений у больных ХОБ. Не конкретизированы по стадиям и явные функциональные изменения сердечно-сосудистой системы на этапе компенсации и декомпенсации ХЛС.
Нечетко изучена внутрисердечная гемодинамика как со стороны миокарда правого желудочка, так и со стороны миокарда левого желудочка на разных стадиях развития ЛГ, их взаимосвязь с функцией внешнего дыхания, газовым составом крови, вентиляционно-перфузионными отношениями в легких. Не установлена стадийность изменений внутрипеченочной гемодинамики при ЛГ, ее взаимосвязь с сердечной деятельностью и с давлением в легочной артерии (ЛА). Не разработана характеристика поражения диастолической функции правого желудочка (ПЖ) на разных стадиях ЛГ, ее взаимосвязь с нарушением функции внешнего дыхания (ФВД), газовым составом крови.
Своевременная коррекция системы кровообращения у больных ХОБ позволяет создать предпосылки для ее правильного ремоделирования. Вторичная природа ЛГ при ХОБ в последние годы стала предметом особо активного изучения как в экспериментальной (Cremona D. et al., 1991; Johns et al., 1989), так и в клинической пульмонологии (Batyraliev Т.А. et al., 1994; Golic N. et al., 1994). Этому изучению послужили две причины. Во-первых, появились новые данные о значении эндотелиального расслабляющего фактора (ЭРФ) как модулятора тонуса мышечной стенки легочных сосудов. Во-вторых, установлено влияние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в генезе декомпенсации хронического легочного сердца (ХЛС). Система кровообращения и дыхания - это единое целое. Однако, до сих пор не установлено эффективного комплексного подхода к изучению новых классов препаратов из группы нитратов (изомак в аэрозоле), антагонистов кальция (депин-Е, байпресс, дельтиазем), ингибиторов ангиотензин-превращающего
фермента (ИАПФ) (каптоприл, рамиприл, метиоприл), отсутствуют в литературе данные об их сравнительной характеристике, не отработаны адекватные критерии дозирования.
Разработка всех этих вопросов представляет собой актуальную задачу клинической медицины и фармакологии и является не только необходимым этапом на пути создания новой классификации по ЛГ у больных ХОБ (так как термин ХЛС является поздним необратимым миокардиальным симптомом, в основе которого лежит лишь гипертрофия и/или дилатация ПЖ), но и на пути внедрения системы организации лечебной и профилактической помощи больным ХОБ.
Цель исследования: комплексная диагностика гемодинамических изменений системы кровообращения на различных стадиях развития ЛГ, разработка оптимальных путей лечения с использованием различных по механизму действия средств - периферических вазодилататоров, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных ХОБ.
Задачи исследования:
1. Разработать системный комплексный методический подход с
определением и оценкой основных показателей легочной, центральной
гемодинамики и сократительной функции миокарда правого желудочка у
больных ХОБ на различных стадиях ЛГ, определить корреляционную связь с
основными показателями функции внешнего дыхания, газового состава крови,
давления в ЛА. Дать оценку вентиляционно-перфузионным отношениям на
разных стадиях развития ЛГ.
2. Дать комплексную оценку со стороны легочной, центральной
гемодинамики и сократительной функции миокарда левого желудочка,
разработать их характеристику по степени выраженности ЛГ, определить
корреляционную взаимосвязь с основными показателями функции внешнего
дыхания, бронхиальной проходимости и газового состава крови.
-
Изучить диастолическую функцию правого желудочка у больных ХОБ на различных стадиях развития ЛГ, определить подходы к ее коррекции.
-
Исследовать печеночную гемодинамику и установить многофакторную зависимость между легочной и внутрисердечной гемодинамикой, определить ее роль в адаптации системы кровообращения у больных ХОБ на разных стадиях ЛГ.
5. Определить и оценить фармакодинамические и терапевтические
эффекты антагонистов кальция (депин-Е, байпресс, дильзем), дать анализ их:
сравнительного действия на систему кровообращения, показатели функции
внешнего дыхания, газовый состав крови в остром наблюдении и курсовом
лечении в комплексной терапии больных ХОБ с ЛГ.
6. Установить фармакодинамическую и терапевтическую эффективность
ингаляционной лекарственной формы изомак на систему кровообращения,
функцию внешнего дыхания, газовый состав крови у больных ХОБ с ЛГ.
-
Изучить фармакодинамическую и терапевтическую эффективность корватона на систему кровообращения, оценить его влияние на функцию внешнего дыхания, газовый состав крови как в остром наблюдении (внутривенное введение), так и при курсовом лечении в комплексной терапии больных ХОБ с ЛГ.
-
Определить сравнительную эффективность фармакодинамических эффектов и терапевтическую характеристику действия ингибиторов ангиотензин-преврашающего фермента (каптоприл, метиоприл, рамиприл), установить их влияние на функцию внешнего дыхания, газовый состав крови у больных ХОБ с ЛГ.
9. Обосновать возможность использования комплекса инструментальных
и диагностических методов исследования, включающих эхокардиографию
правого желудочка и левого желудочка, импульсную
допплерэхокардиографию, для решения вопросов терапевтической тактики и
для контроля проведенной терапии.
10. Разработать на материале собственных исследований лечебный
алгоритм по рациональному использованию антагонистов кальция, нитратов,
корватона, ингибиторов ангиотензин-преврашающего фермента в
комплексной терапии больных ХОБ и ЛГ (в помощь практическим терапевтам
и пульмонологам в области диагностики и лечения ЛГ) с установленными
количественными средними критериями показателей со стороны легочной и
центральной гемодинамики, сократительной, инотропной и диастолической
функции правого желудочка, контрактильной функции левого желудочка,
функции внешнего дыхания, газового состава крови, вентиляционно-
перфузионных отношений.
Научная новизна. Впервые на основе комплексного методического подхода с учетом стадий формирования ЛГ у больных ХОБ обосновано
* 5 -
выделены критерии гемодинамических нарушений со стороны всей системы кровообращения, сократительной и инотропной функции миокарда , функции внешнего дыхания, газового состава крови, вентиляционно-перфузионных отношений.
Впервые для оценки печеночной гемодинамики предложены количественные показатели тяжести поражения кровообращения в печени на различных стадиях ЛГ.
Впервые количественно оценена диастолическая функция правого желудочка по мере прогрессирования ЛГ у больных ХОБ.
Впервые для оценки результатов фармакотерапии ЛГ у больных ХОБ
предложены количественные показатели эхокардиографии и
допплерэхокардиографии в качестве текущего эффекта фармакотерапии, степени стабильности эффективного лечения ЛГ у больных ХОБ.
Впервые установлено, что традиционная терапия (антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, сердечными гликозидами) не оказывает существенного влияния на легочное кровообращение и снижение давления в системе легочной артерии.
Впервые продемонстрировано, что включение антагонистов кальция в традиционную терапию больных ХОБ сопровождается эффективным воздействием на систему кровообращения и дыхания на первой и второй стадиях ЛГ и отсутствует фармакодинамический и терапевтический эффект на поздней третьей стадии течения ЛГ.
Впервые предложено применение аэрозоля изомака в качестве средства выбора для профилактики и лечения ЛГ у больных ХОБ при воздействии физической нагрузки.
Впервые установлено, что клинический и гемодинамический эффект корватона наиболее полно проявляется у больных ХОБ и правожелудочковой недостаточностью кровообращения, позволяя разгружать малый круг кровообращения (МКК), улучшать функциональное состояние сердца и "качество жизни" больных.
Впервые дана сравнительная клинико-функциональная и фармакодинамическая оценка эффективности ингибиторов АПФ, которые предложены в качестве средства выбора лечения больного ХОБ с ПНК.
Впервые для повышения компетенции врача-клинициста в области диагностики и лечения ЛГ у больных ХОБ разработан лечебный алгоритм,
-6. -.
который может служить одной из организационных мер по комплексной медико-социальной реабилитации больных ХОБ.
Практическая значимость работы заключается в повышении эффективности диагностики и лечения ЛГ у больных ХОБ на основе применения высокоинформативных методов диагностики (катетеризации правых и левых отделов сердца, радиокардиографии, реогепатографии, эхокардиографии, допплерэхокардиографии), последние позволяют более эффективно осуществлять контроль за лечением.
Установлены разовые дозы при проведении острого фармакологического теста, их оптимальная продолжительность действия, отработаны суточные дозы лекарственных препаратов, что позволяет сделать подходы к выбору комбинированной терапии и ее динамической коррекции.
Предложено рациональное и дифференцированное применение фармакологических препаратов с учетом стадий ЛГ, избежания побочных и нежелательных клинических эффектов при лечении больных ХОБ.
Предложенные способы количественной оценки легочной, центральной гемодинамики, сократительной функции миокарда правого и левого желудочков, функции внешнего дыхания и газового состава крови позволяют объективизировать эффективность проводимой терапии и повысить эффективность медико-социальной реабилитации больных ХОБ.
Разработанные критерии степени нарушения легочной, центральной и печеночной гемодинамики, сократительной функции миокарда, могут быть методической основой при определении группы инвалидности в комиссиях ВТЭ.
Внедрение. Подходы к диагностике и дифференцированному лечению внедрены в практическую консультативную и лечебную работу терапевтических и пульмонологических отделений Центральной клинической больницы № 3 Министерства путей сообщения РФ.
Разработаны и внедрены методы объективизации и лечения ЛГ у больных ХОБ для повышения квалификации врачей-курсантов циклов усовершенствования кафедры клинической фармакологии РМАПО.
Материалы диссертации внедрены на циклах усовершенствования по клинической фармакологии для преподавателей ГИДУв, ФУвов и медицинских ВУЗов, главных специалистов краев и областей, заведующих и
-.7 -
врачей терапевтических и пульмонологических отделений больниц и поликлиник.
Издано учебное пособие для врачей "Тактика применения сердечных гликозидов". Издано информационное письмо на уровне Минздравмедпрома РФ на тему: "Антагонисты кальция: их коррегирующая роль при лечении больных с легочно-сердечной недостаточностью".
Разработаны методические рекомендации на уровне Минздравмедпрома РФ на тему: "Роль реогепатографии в диагностике нарушений печеночной гемодинамики и ее коррекция при ХНЗЛ".
По предложенным методическим подходам к диагностике и повышению эффективности фармакотерапии больных ХОБ с ЛГ получено^ удостоверений на рацпредложения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Метод катетеризации правых и левых отделов сердца в комплексном
методическом подходе к диагностике стадийного развития гемодинамических
нарушений у больных ХОБ с указанием конкретных изменений со стороны
легочной, центральной гемодинамики, сократительной и инотропной функции
миокарда в сочетании с определением ФВД, газового состава крови,
кислотно-щелочного равновесия.
-
Неинвазивный комплексный методический подход к диагностике стадийного развития ЛГ у больных ХОБ с применением высокоинформативных методов диагностики (эхокардиография и допплерэхокардиография) с одновременным исследованием ФВД, газового состава крови, кислотно-щелочного равновесия, вентиляционно-перфузионных отношений, определением гипертрофии миокарда правого и левого желудочков, функционального состояния предсердий и сократительной функции миокарда обоих желудочков.
-
Состояние диастолической функции ПЖ, ее изменения на разных стадиях развития ЛГ у больных ХОБ.
4. Исследование печеночного кровообращения методом реогепатографии
на разных стадиях ЛГ у больных ХОБ позволяет выявит ранние изменения
гемодинамики в печени. По мере нарастания тяжести ЛГ метод
реогепатографии может являться объективным функциональным тестом, в
диагностике как начальных, так и поздних стадий развития недостаточности
кровообращения у больных ХОБ.
5. Дифференцированный подход к лечению больных ХОБ с ЛГ
различными классами АК, нитратом - изомаком в спрее, корватоном
(молсидомином) и ИАПФ (каптоприлом, метиоприлом, рамиприлом) должен
осуществляться в пределах установленных разовых и суточных доз.
Проявления снижения толерантности к ИАПФ (каптоприлу и метиоприлу)
подлежат адекватной фармакологической коррекции. В этих случаях
оказывается неизбежным проводить терапию в режиме "вынужденной
эффективной дозы".
6. Лечебно-диагностический алгоритм должен быть внедрен в программу
усовершенствования пульмонологов и терапевтов для повышения их
компетенции в вопросах диагностики, лечения ЛГ и объема медико-
социальной реабилитации больных ХОБ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV Международном симпозиуме по приполярной медицине (X, 1978, Новосибирск), на пленуме Правления Всесоюзного научного кардиологического обществаГУІ, 1978, Иркутск), на Амурской областной конференции терапевтов и кардиологов (IX, 1983, Благовещенск), на расширенном пленуме Правления комиссии союзного значения "Пульмонология" (IX, 1984, Кисловодск), на юбилейной научно-практической конференции Центральной клинической больницы № 3 МПС (X, 1989, Москва), на научно-практической конференции ЦНИЛ и кафедр РМАПО (XII, 1989, Москва), на VI Всероссийском съезде терапевтов (XI, 1989, Горький), на Международном съезде пульмонологов (XI, 1989, Санкт-Петербург), на Европейском конгрессе по кардиологии (VIII, 1989, Франция), на Международном кардиологическом симпозиуме (VII, 1989, Прага), на Международном симпозиуме по байпрессу (XI, 1989, Москва), на II Всесоюзной научно-практической конференции (X, 1990, Астрахань), на Всероссийской конференции по вопросам фармакологии (VI, 1990, Волгоград), на VI Всероссийском съезде кардиологов (X, 1991, Пенза), на Международном симпозиуме по нитрНЦипину (XI, 1991, Москва), на 2 Международном симпозиуме по легочно-артериальной гипертензии (XII, 1991, Бишкек), на 3 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания(ХИ, 1992, Санкт-Петербург), на научно-практической конференции ЦКБ № 3 МПС (X, 1994, Москва), на 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (III, 1995, Москва), на 5 Национальном конгрессе по болезням
_ 9 -
органов дыхания (III, 1995, Москва), на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (IV, 1995, Москва), на секции клинической фармакологии МГНОТ (XII, 1992; XI, 1992; II, 1994; III, 1995; IV, 1996, Москва), на годичной сессии ВКНЦ (I, 1995, Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 работ в периодических медицинских изданиях, сборниках научно-исследовательских работ, материалах съездов, конференций и симпозиумов.
Объем к структура диссертации. Диссертация изложена на 336 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав по материалам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (214 отечественных и 313 иностранных авторов). Содержит 93 таблицы и 28 рисунков.
