Введение к работе
Актуальность темы. Артериальная гипертензия (ЛГ) является іаиболее распространенным заболеванием-сердечно-сосудистой системы 1 выявляется по данным ВОЗ у 20-30% взрослого населения. В России юснространенность АГ в возрастной группе старше 18 лет сосгавляег І9,2% у мужчин и 41,1% у женщин (Оганов Р.Г., 1997], при этом на долю (ссенциальной гипертонии приходится 90-95%) всех гипертензий (Бурцев З.И..2000].
Артериальная гипертензия относится к мультифакторным болезням, швитие которых обусловлено сложным взаимодействием как внутренних генетических, метаболических), так и внешних факторов (окружающая :реда). В последние годы все большее внимание ученых привлекают іменно генетические факторы, однако они до сих пор остаются малоизученными. Генетические исследования позволяют найти іссоциации, определяющие более тяжелое или более легкое течение юлезни, прогнозировать исходы и осложнения заболевания.
Одним из наиболее перспективных подходов в оценке генетической іредрасположенности развития эссенциалыюй АГ является изучение ее іссоциации с определенными генами-кандидатами, к которым относят гакие гены, продукты экспрессии которых участвуют в регуляции АД. ^реди изученных генов-кандидатов развитие АГ связывают с генами эенин-ангиотензиновой системы (РАС), «отвечающими» за сосудистый гонус, водно-солевой гомеостаз и стимулирующую пролиферацию ладкомышечных клеток сосудов и миокарда (Гогин Е.Е., 1997, 2001] Здним из основных компонентов РАС является ангиотензшюген. Эписано 15 полиморфных состояний гена ангиотензиногена, из них
наиболее активно исследованы две мутации, ведущие к замеї
нуклеотидов в 235 (М235Т) и 174 (Т174М) положениях. Полиморфна
М235Т изучен в большей степени, в то время как данные г
полиморфизму Т174М немногочисленны и противоречивы [Rutledge D.F
Browe C.S. et al., 1994, Iwai N.. Shimoike H. Et al., 1995, Чистяков Д.А
Туракулов Р.И. с соавт., 1999, Пузырев К.В., 1999, Маколкин B.V
Подзолоков В.И. с соавт., 1999, Косянкова Т.В., Еремина Е.Р. с соавт
2000]. Противоречивость полученных результатов объясняется влияние
генетического фона популяции и суммарного взаимодействия генов всеї
организма, различного не только для каждой национальности, но и дг
отдельных этнических групп. Этот факт делает необходимым определен
генетических детерминант, определяющих развитие заболевания дг
каждой национальности в отдельности, что позволит оценивать creneh
индивидуального риска развития АГ и формировать группы ли:
нуждающихся в проведении первичной профилактики, поскольку охв;
мерами первичной профилактики всего населения представляете
экономически невыгодным.
Цель исследования: изучить роль полиморфизма Т174М геь
ангиотензиногена в формировании генетической предрасположенности
артериальной гипертензии у представителей двух основных этнически
групп Республики Татарстан - татар и русских. Оценить особенност
течения заболевания, характер осложнений и степень эффективност
основных классов гипотензивных препаратов в зависимости от генотипа.
Задачи исследования:
1. Оценить качество оказания медицинской помощ
пациентам с АГ и эпизодическим повышением АД на догоспитальної
этапе, проследить приверженность к лечению и контролю АД.
Изучить полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена у редставителей основных этнических групп Татарстана: татар и русских.
Провести сравнительный анализ распределения частот ллелей и генотипов полиморфного ДНК-локуса ієна ангиотензиногена у цоровых и больных АГ лиц татарской и русской национальностей.
Оценить возможную связь полиморфизма гена нгиотензиногена со сроками начала повышения АД, особенностью учения АГ и характером осложнений.
5. Изучить ассоциацию полиморфизма гена ангиотензиногена
уровнем липидов крови при АГ и клиническими признаками ИБС у
ольных АГ.
6. Оценить эффективность основных классов гипотензивных
репаратов в зависимости от варианта полиморфизма Т174М гена
чгиотензнногеиа.
Научная нотний: впервые в Республике Татарстан проведено тучение полиморфизма гена ангиотензиногена среди лиц, страдающих Г, Изучена ассоциация полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с типическими проявлениями АГ. Показано, что вариант полиморфизма М 174 в казанской популяции служит предрасполагающим фактором к i3riithio гипертензни в популяции в целом и среди русских в :обенности, у которых лот вариаш (ТМ 174) выявляется в два раза іще.
Изучено течение заболевания, характер осложнений и наличие :социированных с АГ заболеваний при различных вариантах генотипа. оказано влияние различных вариантов генотипа на становление АГ роки начала повышения АД), течение заболевания, характер
4 осложнений и сочетание с другими заболеваниями сердечно-сосудистоі системы, например ИБС.
Проведена оценка эффективности основных классої гипотензивных препаратов при генотипе ТТ и ТМ в 174 положении ген; ангиотензиногена. Так, при генотипе ТМ более эффективны ИАПФ, а npi генотипе ТТ - В-адреноблокаторы.
Практическая значимость работы: выявленные генетические маркеры служат критериями превентивной диагностики эссенциальной гипертензии и позволят целенаправленно отбирать лиц, нуждающихся в первичной профилактике, что позволит предотвратить или отсрочить развитие заболевания. Генетические маркеры могут учитываться при оценке особенностей клинического течения АГ и характера ее осложнений. На основании проведенных исследований выявлено, что генотип ТМ 174 гена ангиотензиногена ассоциируется с высоким риском развития АГ, проявляя большую связь среди русского населения Республики Татарстан.
Изученный в генетическом аспекте подход к проведению гипотензивной терапии позволяет определить с учетом генотипа наиболее эффективный препарат на этапе монотерапии: при генотипе ТМ - ИАПФ, при генотипе ТТ- В-адреноблокаторы. Положення, выносимые на защиту:
1. Вариант генотипа ТМ в 174 положении аминокислотной
последовательности гена ангиотензиногена является
предрасполагающим фактором к развитию АГ в казанской популяции, проявляя большую связь среди пациентов русской национальности.
Характер повышения АД различен для пациентов с разным генотипом: у пациентов с генотипом ТТ отмечалось преимущественно эпизодическое повышение АД в ответ на физические, психоэмоциональные нагрузки, изменение метеоусловий, в остальное время уровень АД у таких пациентов возвращался к норме; у пациентов с генотипом ТМ регистрировались стабильно высокие цифры АД, мало подверженные колебаниям.
В зависимости от генотипа эффективны различные классы основных гипотензивных средств. У больных с генотипом ТМ преимущественно эффективны ИАПФ, а у больных с генотипом ТТ -{3-адреноблокаторы.
Внедрение результатов: Результаты исследования внедрены в курс лекций по внутренним болезням кафедры внутренних болезней № 2 КГМУ. а также в план диагностического обследования пациентов, страдающих АГ и находящихся па стационарном лечении в кардиологическом отделении БСМП г. Казани. Предлагаемый нами выбор гипотензивного препарата с учетом генотипа позволил более эффективно контролировать уровень АД у пациентов с АГ и сократил время, затрачиваемое на эмпирический подбор наиболее эффективной терапии.
Апробация работы: Результаты работы были доложены на II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2001; на VI научно-практической конференции молодых ученых. Казань, 2001; на итоговой научной конференции Казанского государственного университета за 2001 г., Казань, 4 февраля, 2002 г.; на Итоговой научно-практической конференции молодых ученых КГМУ, Казань, июнь, 2002 г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 научных работ утверждено 1 рационализаторское предложение.
Структура и объем работы: диссертация изложена на 10 странице машинописного текста и состоит из введения, описани: материалов и методов исследования, результатов собственны: исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций і списка литературы, который включает 76 российских источников и 7; зарубежных. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 13 рисунками і 7 схемами.
