Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1 Причины, механизмы и прогностическое значение желудочковых нарушений ритма у больных ИБС 13
1.2 Сосудодвигательная функция эндотелия. Оксид азота и эндотелии-1 16
1.3 Методы оценки эндотелиальной функции 22
1.4 Коронарная сосудодвигательная дисфункция эндотелия. Её роль в возникновении и выраженности миокардиальной ишемии 26
1.5 Исследование связи желудочковых нарушений ритма и эндотелиальной дисфункции в эксперименте 27
1.6 Связь между желудочковыми аритмиями и эндотелиальной дисфункцией в клинических условиях 31
1.7 Влияние терапии В-адреноблокаторами на желудочковые нарушения ритма у больных ИБС 32
1.8 Влияние терапии В-адреноблокаторами на сосудодвигательную функцию эндотелия 34
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 37
2.1 Общая характеристика обследованных больных. Разделение на группы. Критерии исключения 37
2.2 Дизайн исследования. Характеристика групп больных, сформированных после рандомизации 38
2.3 Пробас физической нагрузкой 41
2.4 Эхокардиография 42
2.5 Пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и с нитроглицерином... 45
2.6 Определение концентрации эндотелина-1 в плазме 48
2.7 Исследование липидного спектра 48
2.8 Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА III. Результаты исследования: сосудодвигательная функция эндотелия и структурно-функциональные изменения миокарда у больных ибс с желудочковыми аритмиями, возникающими во время ишемии 50
3.1 Характеристика желудочковых аритмий на фоне ишемии. Клиническая характеристика пациентов с желудочковыми нарушениями ритма во время ишемии 50
3.2 Показатели гемодинамики, толерантности к физической нагрузке и ишемии во время пробы с физической нагрузкой у больных с желудочковыми аритмиями на фоне ишемии 54
3.3 Сосудодвигательная функция эндотелия и концентрация эндотелина-1 в плазме у больных с желудочковыми нарушениями ритма, возникающими на фоне ишемии 57
3.4 Структурные изменения миокарда у больных с желудочковыми аритмиями, возникающими во время ишемии 61
3.5 Функциональные особенности миокарда левого желудочка у больных с
желудочковыми нарушениями ритма, возникающими на фоне ишемии 66
ГЛАВА IV. Результаты исследования: влияние терапии небивололом и метопрололом на сосудодвигательную функцию эндотелия и возникновение желудочковых нарушений ритма на фоне ишемии 70
4.1 Характеристика основной и сопутствующей терапии в группах Н и М в период проведения исследования 70
4.2 Влияние терапии небивололом и метопрололом на толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики и сосуд од вигательную функцию эндотелия у больных ИБС 73
4.3 Влияние терапии Р-адреноблокаторами на желудочковые нарушения ритма, возникающие во время ишемии 76
ГЛАВА V. Обсуждение результатов
Выводы по практртческие рекомендации 111
Список литературы
- Сосудодвигательная функция эндотелия. Оксид азота и эндотелии-1
- Дизайн исследования. Характеристика групп больных, сформированных после рандомизации
- Показатели гемодинамики, толерантности к физической нагрузке и ишемии во время пробы с физической нагрузкой у больных с желудочковыми аритмиями на фоне ишемии
- Влияние терапии небивололом и метопрололом на толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики и сосуд од вигательную функцию эндотелия у больных ИБС
Введение к работе
Актуальность проблемы: Сердечно-сосудистая патология лидирует среди всех причин смерти, причём около половины кардиологических смертей являются внезапными. Известно, что основным механизмом внезапной сердечной смерти (ВСС) служит развитие желудочковых тахиаритмий, а её причиной в 80 % случаев является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Поэтому проблема желудочковых нарушений ритма (ЖНР) у больных ИБС – одна из ключевых в современной кардиологии.
В настоящее время установлена роль как органических, так и функциональных нарушений, точнее их взаимодействия, в генезе ВСС (Myerburg R. et al., 1992). У больных ИБС часто выявляются структурные изменения миокарда (острый инфаркт или его последствия, аневризма левого желудочка (ЛЖ), дилатация камер, гипертрофия, фиброз и т. д.), способствующие возникновению ЖНР. Среди функциональных (пусковых) факторов жизнеопасных аритмий лидирует острая ишемия миокарда. Причём отсутствие прямой связи между выраженностью атеросклеротических изменений коронарных артерий и возникновением ЖНР на фоне ишемии указывает на возможную роль в аритмогенезе динамической коронарной обструкции. В свою очередь, одной из причин динамической обструкции коронарного русла является эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Hasdai D. et al., 1997; Schindler T. et al., 2003).
В течение последних 15 лет было опубликовано немало работ, посвящённых исследованию в эксперименте связи между ЭД и ишемическими ЖНР (Salvati P. et al., 1991; Wainwright C., Martorana P., 1993; Hassanabad Z. et al., 1998). В этих исследованиях было продемонстрировано противоположное влияние эндотелина-1 (ЭТ-1) и оксида азота (NO) - двух главных агентов, синтезируемых эндотелием, - на возникновение и выраженность желудочковых аритмий (ЖА) во время острой ишемии миокарда. Тем не менее, до сих пор отсутствуют прямые доказательства участия ЭД в генезе ишемических ЖА в клинических условиях.
В настоящее время известно, что большинство факторов риска ИБС способствуют нарушению эндотелиальной функции (Zeiher A. et al., 1993; Reddy K., 1994), а развитие ЭД является одним из основных механизмов патогенеза ИБС. При длительном наблюдении за больными ИБС коронарная ЭД является независимым предиктором прогрессирования заболевания и возникновения нежелательных сердечных событий (Schchinger V. et al., 2000).
Нарушенная эндотелиальная функция крупных и мелких коронарных артерий приводит за счёт вазоконстрикции к возникновению или большей выраженности острой ишемии (Hasdai D. et al., 1997), являющейся пусковым фактором развития ЖНР. Кроме того, коронарная и системная ЭД могут способствовать вследствие вазоконстрикции, нарушения свёртываемости крови и утолщения сосудистой стенки усугублению хронической миокардиальной ишемии и повышению периферического сосудистого сопротивления, которые ведут к развитию структурных изменений миокарда, являющихся субстратом для возникновения ЖА у больных ИБС.
В настоящее время доказана эффективность -адреноблокаторов в отношении предупреждения ЖА, ведущих к ВСС при различных состояниях, включая острую и хроническую ишемию (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) (The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology, 2004). С другой стороны, по данным большинства проведённых исследований, -блокаторы не оказывают существенного влияния на функцию эндотелия. Исходя из высказанного выше предположения о возможной роли ЭД в развитии ишемических ЖНР, принципиальным представляется сопоставление антиаритмического эффекта -блокаторов с их влиянием на функцию эндотелия у больных ИБС.
Подтверждение гипотезы о связи в клинических условиях ЭД и ЖА откроет новые возможности в лечении ишемических ЖНР путём коррекции нарушенной функции эндотелия у больных ИБС.
Цель исследования: Изучить состояние сосудодвигательной функции эндотелия и структурно-функциональные изменения миокарда у больных с желудочковыми аритмиями, возникающими на фоне ишемии, а также оценить влияние терапии -адреноблокаторами (небивололом и метопрололом) на выраженность желудочковых нарушений ритма и функцию эндотелия у больных ИБС.
Задачи исследования:
-
Изучить состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных ИБС с желудочковыми нарушениями ритма, возникающими на фоне ишемии.
-
Оценить клинические особенности, а также показатели гемодинамики и ишемии миокарда во время пробы с физической нагрузкой у больных ИБС с ишемическими желудочковыми аритмиями.
-
Исследовать структуру и функцию миокарда у больных ИБС с желудочковыми нарушениями ритма, развивающимися во время ишемии.
-
Изучить влияние терапии -адреноблокаторами (небивололом и метопрололом) на выраженность желудочковых аритмий, возникающих у больных ИБС во время ишемии, и сопоставить его с динамикой состояния сосудодвигательной функции эндотелия на фоне лечения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Отличительной особенностью больных ИБС с желудочковыми нарушениями ритма на фоне ишемии миокарда является выраженное нарушение сосудодвигательной функции эндотелия, способствующее большей длительности ишемии во время пробы с физической нагрузкой.
Больным ИБС с желудочковыми аритмиями, возникающими на фоне ишемии, свойственно наличие ремоделирования миокарда левого желудочка, сопровождающегося нарушением его диастолической функции и начальными признаками систолической дисфункции.
Антиаритмический эффект -адреноблокаторов у больных с ишемическими желудочковыми нарушениями ритма реализуется, в значительной степени, через противоишемическое действие и улучшение сосудодвигательной функции эндотелия.
Научная новизна:
Впервые продемонстрировано более выраженное нарушение сосудодвигательной функции эндотелия у больных ИБС с желудочковыми нарушениями ритма, возникающими во время ишемии миокарда, по сравнению с больными ИБС без желудочковых аритмий.
Показано, что у больных ИБС с желудочковыми нарушениями ритма, развивающимися во время ишемии, отмечается большая её продолжительность в восстановительном периоде пробы с физической нагрузкой, по сравнению с больными ИБС без желудочковых аритмий на фоне ишемии.
Установлено, что у больных ИБС без выраженной артериальной гипертензии с ишемическими желудочковыми аритмиями уровень систолического и диастолического артериального давления выше, чем у больных без аритмий.
Показано, что для больных ИБС без клинических проявлений хронической сердечной недостаточности с желудочковыми нарушениями ритма, возникающими во время ишемии, характерны начальные дилатация и систолическая дисфункция левого желудочка, а диастолическая функция левого желудочка нарушена в большей степени, чем у больных без желудочковых аритмий.
Выявлен параллелизм между противоишемическим действием -адреноблокаторов, улучшением сосудодвигательной функции эндотелия и уменьшением выраженности желудочковых нарушений ритма, возникающих на фоне ишемии у больных ИБС.
Практическая значимость:
Установлено, что у больных ИБС, у которых на фоне ишемии миокарда регистрируются желудочковые нарушения ритма, часто выявляется резкое нарушение сосудодвигательной функции эндотелия, сопровождающееся большей длительностью ишемии, что требует подбора адекватной терапии, направленной на предупреждение ишемии и улучшение эндотелиальной функции.
Показано, что у больных ИБС с желудочковыми аритмиями, возникающими во время ишемии, отмечаются более высокие уровни систолического и диастолического артериального давления, что указывает на необходимость адекватной антигипертензивной терапии.
Выявлено, что улучшение сосудодвигательной функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии у больных ИБС с ишемическими желудочковыми нарушениями ритма на фоне терапии -адреноблокаторами может служить дополнительным критерием адекватности антиишемического и антиаритмического действия препаратов.
Апробация диссертации и внедрение результатов исследования:
Результаты исследования представлены на конференции, посвящённой 25-летию основания НИИ кардиологии им. В. А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2005), на VII международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» (Санкт-Петербург, 2006).
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Результаты исследования внедрены в лечебный процесс в клинических подразделениях ФГУ «НИИ кардиологии им. В. А. Алмазова» Росздрава и в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.
Структура и объём диссертации:
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 190 источников (15 отечественных и 175 зарубежных). Работа содержит 19 таблиц и 15 рисунков.
Сосудодвигательная функция эндотелия. Оксид азота и эндотелии-1
ЖНР являются основным механизмом ВСС. В то же время известно, что желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) регистрируется при суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) примерно у 2/3 здоровых лиц (Кушаковский М. С, 1998). В своей известной классификации J. Bigger (1984) предложил использовать в качестве критерия потенциальной опасности ЖНР наличие органической патологии сердца, сопровождаемой снижением сократительной функции ЛЖ. ЖЭ любых градаций, возникающие у лиц без органической патологии сердца, автор отнёс к категории доброкачественных ЖНР.
Сердце при ИБС представляется идеальным плацдармом для возникновения жизнеопасных ЖНР, поскольку при данной патологии отмечается сочетание структурных изменений миокарда (аневризма ЛЖ, острый инфаркт миокарда (ИМ) и постинфарктный кардиосклероз, дилатация камер, фиброз, гипертрофия) с функциональными нарушениями (острая ишемия и реперфузия, нарушение автономной регуляции и т. д.), являющимися пусковыми факторами для возникновения ЖА.
Ишемия приводит к значительным сдвигам во внутри- и внеклеточном ионном составе, содержании высокоэнергетических фосфатов, а также накоплению побочных продуктов метаболизма. Эти изменения касаются внутри- и внеклеточной рН, внеклеточного содержания ионов калия, внутриклеточного содержания ионов кальция, натрия, магния, аденозинтрифосфата, аднозиндифосфата и неорганических фосфатов; накапливаются лактат, амфипатические соединения и аденозин (Cascio W., 1995). Острая ишемия приводит к резкому уменьшению трансмембранного потенциала покоя, а также длительности и амплитуды потенциала действия (Janse М., Downer Е., 1977). Различия в электрофизиологических свойствах между ишемической и пограничной с ней зонами являются основой для возникновения жизнеопасных аритмий по механизму re-entry. (Pogwizd S., Corr P., 1987). Помимо этого, стимулирующее влияние ишемии на трансмембранные ионные каналы, энергетический метаболизм в клетке и высвобождение катехоламинов способствует появлению очагов патологического автоматизма в миокарде, что, в свою очередь, может приводить к возникновению желудочковой тахикардии (ЖТ) или фибрилляции желудочков. (Veenhuyzen G., Wyse D., 2003).
Электрическая гетерогенность присутствует также на границе зоны рубца с живым миокардом, являясь, таким образом, потенциальным источником жизнеопасных реципрокиых ЖА у больных ИБС, перенесших ИМ. (Weiss J. et al., 1991). Помимо острой ишемии, пусковым фактором для возникновения ЖНР у этих больных может служить нарушение автономной регуляции, а именно пониженная активность парасимпатической нервной системы. В исследовании ATRAMI было продемонстрировано, что сниженные барорефлекторная активность и вариабельность сердечного ритма являются серьёзными предикторами сердечной смертности среди больных, перенесших ИМ. (La Rovere М. et al., 2001).
Примерно у половины больных ИБС в ответ на физическую нагрузку (ФН) развивается ЖЭ. В отличие от здоровых лиц, у которых также возможно появление ЖА во время пробы с ФН, у больных ИБС они появляются на фоне меньшей ЧСС ( 130 ударов в мин), а также часто регистрируются в восстановительном периоде (ВП). Частая одиночная ( 7 ЖЭ в мин), парная ЖЭ или пробежки ЖТ, особенно в ВП, указывают на плохой прогноз. (Frolkis J. et al., 2003). Связь между ЖНР, сопровождающимися признаками ишемии, и неблагоприятным прогнозом была продемонстрирована в недавно проведённом исследовании (Elhendy A. et al., 2002), в которое были включены 1460 человек с подозрением на ИБС. Во время нагрузочной стресс-эхокардиографии у 10% больных были зарегистрированы ЖНР. Эхокардиографические признаки ишемии определялись у 39% пациентов с аритмиями и у 22% больных без ЖА, электрокардиографические - у 19% и 16% пациентов, соответственно. Количество сегментов миокарда с нарушенной сократимостью на фоне нагрузки являлось наиболее мощным предиктором возникновения ЖНР во время пробы, а также случаев нефатального ИМ и кардиальной смерти во время последующего наблюдения за больными. ЖА, возникавшие во время нагрузки, ассоциировались с более высоким риском неблагоприятных событий в дальнейшем.
В литературе имеются различные данные о связи между возникновением ЖНР у больных ИБС и выраженностью обструктивного поражения коронарного русла. Так, в одном из исследований (Sami М. et al., 1984) у больных ИБС, у которых возникали ЖА во время пробы с ФН, выявлялись более выраженные атеросклеротические изменения коронарных артерий по сравнению с теми, у кого ЖНР во время нагрузки не регистрировались. Аналогичные результаты были получены A. Calvert с сотрудниками (1977) в другом исследовании, в котором была продемонстрирована связь между количеством и выраженностью ЖА по результатам суточного мониторирования ЭКГ и степенью поражения коронарного русла по данным коронарографии. В другом крупном исследовании (Schweikert R. et al., 1999), участие в котором приняли 3166 человек, исследователи выявили связь между стресс-индуцированными ЖА и признаками ишемии при выполнении нагрузочной сцинтиграфии миокарда, однако связь этих ЖНР с тяжестью атеросклеротического поражения коронарного русла отсутствовала.
У 75 % больных, умерших внезапно, находят признаки перенесённого ранее ИМ. Наличие частой ( 10 в час) ЖЭ у больных после перенесенного ИМ значительно ухудшает выживаемость больных в течение 6 месяцев (Maggioni A. et al., 1993). В исследовании, проведённом М. Sami с сотрудниками (1984), было показано, что больные ИБС с ЖА во время пробы с ФН чаще, чем пациенты без ЖНР, имеют в анамнезе ИМ. В другом исследовании (Elhendy А. et al., 2002) у больных с ЖА, возникавшими во время ФН, отмечался более высокий индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) ЛЖ в покое.
Снижение глобальной сократимости ЛЖ у больных с хронической ИБС является мощным предиктором плохого прогноза. (Bigger J. et al., 1984). Значительно ухудшает прогноз сочетание ЖЭ со сниженной (менее 35 %) фракцией выброса (ФВ) ЛЖ у больных, перенесших ИМ (Maggioni A. et al., 1993).
Обычно в качестве маркера неблагоприятного прогноза у больных с ЖА указывается величина ФВ ЛЖ, по крайней мере, меньше 40 %. Тем не менее, в ряде исследований у больных ИБС, у которых возникали ЖНР во время пробы с ФН, наблюдалась достоверно меньшая, но не сниженная, по сравнению с пациентами без ЖНР, ФВ ЛЖ (Sami М. et al., 1984; Elhendy A. et al., 2002). Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым предиктором ВСС (Haider A. et al., 1998), причём было показано, что плохой прогноз при ГЛЖ не зависит от уровня АД (Koren М. et al., 1991), наличия ИБС (Ghali J. et al., 1992) и от ФВ ЛЖ (Cooper R. et al., 1990).
Дизайн исследования. Характеристика групп больных, сформированных после рандомизации
Пробы выполнялись на ультразвуковом аппарате "System Five" производства «GE Vingmed Ultrasound», Норвегия. Использовался линейный датчик с частотой 8 МГц.
Не позднее, чем за 24 часа до исследования, больные прекращали приём нитратов (кроме короткодействующих по требованию) и антагонистов кальциевых каналов. Перед исследованием больные воздерживались от приёма пищи, кофе и крепкого чая, а также не курили в течение не менее 6 часов. Исследование проводилось в положении пациента на спине, в тёплом помещении, после отдыха в течение не менее 30 минут.
Проба с реактивной гиперемией плечевой артерии проводилась для оценки эндотелий-зависимой (поток-зависимой) дилатации.
Перед началом исследования выполнялось измерение АД на правой руке. Затем манжета для измерения АД перемещалась насколько возможно проксимально и накладывалась в области верней и средней трети плеча. Синхронно с ультразвуковым исследованием записывался 1 канал ЭКГ. В В-режиме лоцировалась правая плечевая артерия. Выбирался участок в нижней трети сосуда, горизонтально расположенный на экране монитора, с хорошей визуализацией передней и задней стенок артерии. Рука исследователя в удобном положении фиксировала датчик над данным сегментом артерии на протяжении всей пробы. На магнитооптический диск записывались 3 кинопетли с изображением плечевой артерии. В импульсном допплеровском режиме лоцировался кровоток в плечевой артерии, изображение которого также записывалось для последующего анализа. Затем плечевая артерия пережималась путём создания в манжете давления на 50 мм рт. ст. более исходного АД.
Через 5 минут воздух из манжеты стравливался, и кровоток в плечевой артерии восстанавливался. Запись кровотока в плечевой артерии выполнялась в течение первых 15 секунд после его восстановления. Начиная с 30-й и заканчивая 90-й секундами после восстановления кровотока, записывались от 3 до 5 кинопетель с изображением плечевой артерии в В-режиме.
Проба с нитроглицерином выполнялась для оценки эндотелий-независимой дилатации плечевой артерии.
Не ранее, чем через 10 минут после окончания пробы с РГ, вновь получали двумерное изображение плечевой артерии в её нижней трети с записью 3 кинопетель. Затем пациент принимал под язык 1 таблетку (500 мкг) нитроглицерина. С 3-й по 5-ю минуты после приёма нитроглицерина записывались 3-5 кинопетель с изображением плечевой артерии.
Все измерения выполнялись опытным исследователем в режиме off line с помощью программы EchoPAC на персональном компьютере Power Macintosh G3 производства «Apple Computer. Inc.», США. Для подтверждения достоверности полученных данных часть измерений повторно проводилась вторым исследователем, являвшимся независимым экспертом.
Измерения производились в момент окончания диастолы, что соответствовало началу комплекса QRS на синхронно записанной ЭКГ. Исходный и полученный в пробах с РГ и с нитроглицерином диаметры плечевой артерии рассчитывались как среднее арифметическое между не менее чем 6 измерениями (по 2 измерения в каждой кинопетле) диаметра плечевой артерии. Измерения исходного и полученного при проведении каждой из проб диаметров плечевой артерии выполнялись в одних и тех же сегментах артерии. Ориентиром при этом служили расположенные рядом структуры (вены, сухожилия и т. д.). При возможности определения момента времени максимального дилатирующего эффекта нитроглицерина в анализ включались только те изображения плечевой артерии, которые были записаны именно в этот отрезок времени.
Степень изменения диаметра плечевой артерии в пробах с РГ (ЭЗВД) и с нитроглицерином (ЭНЗВД) рассчитывалась по следующим формулам: ЭЗВД = (Д эзвд - Д исх.1) / Д исх.1 х 100 ЭНЗВД = (Д энзвд - Д исх.2) / Д исх.2 х Ю0, где ЭЗВД и ЭНЗВД - степени прироста (уменьшения) диаметра плечевой артерии в пробах с РГ и с нитроглицерином, соответственно (в процентах); Д исх.1 и Д исх.2 — исходные диаметры плечевой артерии в пробах с РГ и с нитроглицерином, соответственно (в миллиметрах); Д эзвд и Д энзвд - диаметры плечевой артерии, полученные в пробах с РГ и с нитроглицерином, соответственно (в миллиметрах) В зависимости от реакции артерии в пробах (расширение или сужение) ЭЗВД и ЭНЗВД могут принимать соответственно как положительные, так и отрицательные значения.
При анализе кровотока по плечевой артерии измерялись максимальные линейные систолические скорости до начала пробы и во время РГ. Степень прироста максимальной линейной систолической скорости в пробе с РГ плечевой артерии рассчитывалась по следующей формуле: dV = (V реакт. - V исх.) / V исх. х 100, V исх. и V реакт. - максимальные линейные систолические скорости кровотока в плечевой артерии: исходная и в первые 15 секунд РГ, соответственно (в метрах в секунду); dV - степень прироста максимальной линейной систолической скорости кровотока в пробе с РГ плечевой артерии (в процентах).
Определение концентрации ЭТ-1 в плазме было выполнено 35 больным ИБС (16 - из I и 19 - из II группы), а также 6 здоровым добровольцам 30-летнего возраста. Забор крови производился утром натощак из поверхностных вен верхней конечности в охлаждённую пробирку типа «Vacutainer», содержащую ЭДТА и апротинин. Немедленно после забора крови пробирка помещалась в лёд. Затем кровь центрифугировали при температуре 0 С. Полученную плазму замораживали и хранили при температуре -20 С.
Исследование плазмы выполнялось в лаборатории иммунологии НИИ экспериментальной медицины. Для определения концентрации ЭТ-1 применялся метод иммуноферментного анализа с использованием набора фирмы «BIOMEDICA GRUPPE», Австрия. Исследование всех образцов плазмы выполнялось в дублях.
Исследование выполнялось в биохимической лаборатории ФГУ НИИ кардиологии имени В. А. Алмазова Росздрава на автоматическом анализаторе «Hitachi», Германия. Для прямого количественного определения холестерина и триглицеридов в сыворотке крови применялся энзиматический тест с использованием реактивов фирмы «Roche», Швейцария.
Показатели гемодинамики, толерантности к физической нагрузке и ишемии во время пробы с физической нагрузкой у больных с желудочковыми аритмиями на фоне ишемии
При анализе результатов определения плазменной концентрации ЭТ-1 был выявлен значительный разброс показателей среди пациентов. В I группе уровень ЭТ-1 колебался от 0,8 до 5 фмоль/мл, во II - от 0,5 до 13 фмоль/мл. Средние концентрации ЭТ-1 составили в I и II группах 1,84 ± 1,41 и 2,54 ± 3,36 фмоль/мл, соответственно, без достоверных различий между этими величинами.
В группе здоровых добровольцев (п = б) также были отмечены выраженные колебания показателей уровня ЭТ-1 (от 0 до 5 фмоль/мл).
Среди всех больных была выявлена умеренная прямая связь (г = 0,32, р = 0,05) уровня ЭТ-1 с систолическим АД перед началом пробы с ФН и умеренная обратная связь - с ударным индексом ЛЖ (г = -0,32, р = 0,05). Кроме того, избирательно в группе больных с ЖНР у плазменной концентрации ЭТ-1 выявлена заметная прямая связь с возрастом пациентов (г = 0,51, р 0,05), умеренная прямая связь - с давностью ИБС (г = 0,50, р 0,05), заметная прямая связь - с длительностью ангинозного приступа во время пробы с ФН (г = 0,56, р 0,05) и заметная обратная связь - с ФВ ЛЖ (г = -0,51, р 0,05). Нельзя не отметить, хотя и не достоверную, умеренную обратную связь (г = -0,36) между содержанием в плазме ЭТ-1 и величиной ЭЗВД плечевой артерии, наблюдавшуюся в аритмической группе.
Полученные при эхокардиографическом исследовании данные, характеризующие структурные изменения миокарда в группах больных, представлены в таблице 3.9. Таблица 3.9 Характеристика структурных изменений миокарда
Средние величины размеров обоих предсердий были несколько увеличены и существенно не различались между группами. Также не было выявлено значительных различий в размерах правого желудочка, которые находились в пределах нормальных значений в обеих группах больных.
Средние величины толщины МЖП в обеих группах были незначительно больше нормы, а задней стенки - в пределах нормальных значений и существенно не различались. КДР и КДО ЛЖ оказались существенно больше в группе больных с ЖА. Достоверность различий между группами сохранилась после расчёта и сравнения средних величин индексов КДО ЛЖ (рис. 3.6), значения которых варьировали от 56 до 105 мл/м2 и от 42 до 90 мл/м2 в первой и второй группах, соответственно.
Различия между группами в средних величинах индексов конечных диастолического и систолического объёмов левого желудочка.
Средняя величина индекса КДО ЛЖ оказалась выше нормы ( 75 мл/м ) в I группе, тогда как во II группе она оставалась в пределах нормальных значений. Увеличение данного индекса у отдельных больных I группы встречалось в 2 раза чаще, чем среди пациентов II группы (таблица 3.9, рис. 3.7).
Частота встречаемости увеличенных индексов конечного диастолического объёма левого желудочка в группах больных.
У большинства больных, как первой, так и второй групп, наблюдалась ГЛЖ. Средние значения ИММЛЖ также были увеличены в обеих группах и существенно не различались между собой.
Средняя величина ОТС ЛЖ находилась в пределах нормальных значений в каждой группе, однако оказалась достоверно меньше в группе больных с ЖНР.
Также были выявлены значительные различия между группами в распределении больных в зависимости от геометрии ЛЖ (рис. 3.8). З (0,125) 3(0,125) (0,75)
Так же, как и конечные диастолические, в группе больных с аритмиями оказались больше конечные систолические размер и объём, а также индекс КСО ЛЖ (рис. 3.6). Индекс КСО ЛЖ варьировал в I группе от 17 до 46 мл/м2, во II - от 8 до 34 мл/м2. Хотя среднее значение индекса КСО ЛЖ в первой группе находилось на верхней границе нормы (30 мл/м2), у пациентов этой группы в 3 раза чаще встречались показатели индекса КСО ЛЖ больше нормальных в сравнении с больными второй группы (рис. 3.9).
Ударный объём ЛЖ также оказался больше в группе больных с ЖНР, хотя достоверных различий в средней величине ударного индекса ЛЖ между группами выявлено не было.
Средняя величина фракции укорочения ЛЖ находилась в пределах нормальных значений в обеих группах, но была существенно меньше в I группе. ФВ ЛЖ колебалась от 51 до 71 % в I группе и от 51 до 81 % - во II группе (рис. 3.10). Незначительное снижение ФВ ( 60 %) наблюдалось у четверти больных в I группе и у шестой части пациентов - во II. Средняя величина ФВ ЛЖ была сохранена в обеих группах, однако оказалась достоверно меньше в группе больных с ЖА.
При анализе показателей диастолической функции ЛЖ те или иные отклонения от нормы (чаще в виде удлинения ВИВР) отмечались у большинства больных в обеих группах. Однако полное соответствие всем критериям диастолической дисфункции определённого типа удалось выявить только у нескольких больных. Нарушение диастолической функции ЛЖ по ригидному типу наблюдалось у 3 пациентов из первой группы и у 1 — из второй. Диастолическая дисфункция ЛЖ по рестриктивному типу отмечалась лишь у одного больного из I группы. Средние величины максимальных скоростей трансмитрального кровотока в фазы быстрого (VE) и активного (VA) наполнения ЛЖ, а также отношения VE/VA не отличались между группами. Средние значения ВИВР ЛЖ были в равной мере увеличены в обеих группах больных. Время замедления трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения ЛЖ оказалось больше в группе пациентов с ЖА, хотя в обеих группах средние величины этого показателя не выходили за пределы нормальных значений.
Влияние терапии небивололом и метопрололом на толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики и сосуд од вигательную функцию эндотелия у больных ИБС
Возможной причиной отчётливой тенденции к более высоким цифрам САД и ДАД на пике нагрузки в аритмической группе является большая выраженность ЭД в этой группе. В нашем исследовании между величиной пикового ДАД и ЭЗВД была обнаружена обратная связь. Гипотеза о роли сосудодвигательпой дисфункции эндотелия в генезе избыточного повышения АД во время пробы с ФН также выдвигалась К. Stewart с сотрудниками (2004), исследовавшими связь между ЭЗВД плечевой артерии и динамикой АД во время пробы с ФН у лиц с высоким нормальным АД или АГ лёгкой степени. Это же предположение высказывалась уэльскими учёными во главе с N.Tzemos (2002).
Ещё одним доводом в пользу данной гипотезы являются недавно опубликованные данные о проявлениях ЭД в периферических артериях во время ФН (Демченко Е. А и др., 2005). В этом исследовании, наряду с обычной пробой с РГ, была выполнена оценка поток-зависимой дилатации плечевой артерии у больных ИБС сразу после прекращения пробы с ФН, положительной по клиническим и / или электрокардиографическим признакам. Показатели ЭЗВД плечевой артерии оказались значительно ниже в пробе с ФН. У % пациентов наблюдался вазоконстрикторный ответ плечевой артерии после ФН, в то время как в пробе с РГ сужение сосуда отмечалось лишь в 16 % случаев. Причём у всех больных, у кого наблюдалась вазоконстрикция в пробе с РГ, она воспроизводилась после ФН. Эти данные свидетельствуют об общности механизмов, лежащих в основе вазоконстрикторных реакций в этих двух пробах, а именно нарушенной сосудодвигательной функции эндотелия, причём стимул, возникающий во время ФН, по-видимому, является более сильным для эндотелия плечевой артерии, чем РГ. Таким образом, избыточное повышение АД на пике нагрузки может отчасти являться следствием недостаточного расширения периферических артерий или их сужения вследствие ЭД. Ниже, при обсуждении влияния терапии на возникновение и выраженность ишемических ЖНР, будет представлено ещё одно доказательство тесной связи между сосудодвигательной функцией эндотелия и уровнем АД на высоте ФН.
В настоящем исследовании средние величины максимальной мощности и продолжительности пробы с ФН, а также средние значения максимальной достигнутой ЧСС и её отношения к должной оказались практически одинаковыми, свидетельствуя об одинаковой ТФН у больных обеих групп. Это косвенно указывает на отсутствие существенных различий в обструктивном поражении коронарного русла между больными в группах. Что касается литературных данных о связи между степенью поражения коронарного русла и выраженностью ЖНР у больных ИБС, то они противоречивы. Имеются указания как на наличие прямой зависимости между этими явлениями (Calvert A. et al., 1977), так и на её отсутствие (Schweikert R. et al., 1999).
Единственным показателем, характеризующим ишемию, различавшимся в группах, оказалась длительность ишемических изменений ЭКГ в ВП. Она была больше в аритмической группе. Если согласиться с предположением о сходстве между группами в выраженности фиксированной коронарной обструкции, можно высказать гипотезу, что причиной большей продолжительности ишемии у больных с ЖНР является длительно сохраняющийся избыточный тонус коронарных артерий, в основе которого, в свою очередь, может лежать коронарная ЭД. Известно, что нарушенная сосудодвигательная функция эндотелия эпикардиальных артерий и микрососудистого коронарного русла способствует возникновению ишемии даже при незначительном атеросклеротическом поражении артерий (Hasdai D. et al., 1997). Не так давно было доказано независимое влияние коронарной ЭД на прогноз при длительном наблюдении за больными ИБС (Schweninger V. et al., 2000). В нашем исследовании оценивалась ЭЗВД плечевой артерии, т. е. сосудодвигательная функция эндотелия периферического сосуда. Тем не менее, в настоящее время принято считать, что ЭД носит системный характер, затрагивая одновременно различные сосудистые бассейны, в том числе и коронарное русло. Подтверждением этому является наличие значительной связи между показателями сосудодвигательной функции плечевой артерии, (как в пробе с РГ (Anderson Т. et al., 1995), так и с внутриартериальным введением ацетилхолина (Takase В. et al., 2006)) и коронарной эндотелиальной функцией, исследовавшейся в пробе с ацетилхолином. Кроме того, японскими учёными было продемонстрировано сравнимое значение как коронарной, так и периферической сосудодвигательной ЭД в долгосрочном предсказании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с предполагаемой ИБС (Takase В. et al., 2006).
Подтверждают гипотезу о связи между показателями ЭЗВД плечевой артерии, коронарной эндотелиальной функцией и ишемией миокарда данные, полученные A. Palinkas с сотрудниками (2002) при обследовании больных с подозрением на ИБС. Учёными была установлена существенная связь между системной ЭД, оценивавшейся в пробе с ЭЗВД плечевой артерии, и ишемическим смещением сегмента ST во время нагрузочной пробы. Интересно, что связь между ЭЗВД и выраженностью обструктивного поражения коронарного русла, отсутствовала, что может указывать на роль ЭД микрососудистого русла в возникновении ишемии миокарда, поскольку известно, что в местной регуляции коронарного кровотока основную роль играют именно артериолы и прекапилляры (Chilian W., 1997). Отчетливые параллели между показателями ЭЗВД плечевой артерии у больных с синдромом X и наличием дефектов перфузии при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда, продемонстрированные Р. Masci с сотрудниками (2005), также являются косвенным свидетельством наличия связи между системной и коронарной сосудодвигательной функцией. Исходя из всего вышесказанного, с учётом выявленного нами резкого нарушения ЭЗВД плечевой артерии в аритмической группе, мы полагаем, правомочным будет выдвинуть гипотезу о более выраженной коронарной ЭД у больных с ЖА, связанными с ишемией.
В пользу предположения о роли коронарной ЭД в большей продолжительности ишемии миокарда также свидетельствует выявленная в настоящем исследовании обратная связь между ЭЗВД плечевой артерии и продолжительностью ишемических изменений ЭКГ. Кроме того, подтверждением данной гипотезы могут служить экспериментальные данные, полученные С. Wainwright и P. Martorana (1997), наблюдавшими при введении свиньям донора N0 пирзидомина после окклюзии передней нисходящей артерии значительное уменьшение продолжительности ишемических изменений ЭКГ, а также выраженности ЖНР по сравнению с контрольной группой животных. Безусловно, более выраженная коронарная ЭД может способствовать не только увеличению длительности, но и распространённости ишемии миокарда, однако для визуализации данного влияния ЭД на выраженность ишемии требуется использование методик, более совершенных, чем стандартная ЭКГ.
Если принять во внимание выявленные различия в сосудодвигательной функции между больными ИБС с ЖНР и без них на фоне ишемии, одинаковую ТФН во время пробы с ФН, а также в большую длительность ишемии в ВП, то можно высказать предположение о самостоятельной существенной роли ЭД в генезе ЖА на фоне ишемии у больных ИБС.
Таким образом, встречающиеся в литературе данные об отсутствии параллелизма между тяжестью обструктивного поражения коронарного русла и выраженностью ишемических ЖНР у больных ИБС, могут объясняться влиянием ЭД, присутствующей на разных стадиях развития атеросклероза и являющейся важным независимым фактором в возникновении и усугублении ишемии миокарда, провоцирующей, в свою очередь развитие ЖА.
![Нарушения сердечного ритма, сократительной способности миокарда у больных некоторыми формами агрессивных лимфом в сочетании с ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс]](/i/i/5431/191161.png "Нарушения сердечного ритма, сократительной способности миокарда у больных некоторыми формами агрессивных лимфом в сочетании с ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс] Морозов Владимир Александрович")
