Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпилепсия представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы. По докладу экспертов исследовательской группы ВОЗ (Яенева, 1980) ее распространенность в разных странах колеблется от 6-8 до 20 случаев на 1000 населения. Существующие методы лечения эпилепсии оказываются малоэффективными по крайней мере у 1/4 сольных этим заболеванием (Delsado-Escueta et al.. 1986). Кроме того, существует категория больных, резистентных к фармакотерапии (Schmidt, МэгзеШ, 1986; Карлов. 1990). Представленные данные свидетельствуют, с одной стороны, о сложности коррекции эпилептической активности и отсутсвии эффективных методов лечения, с другой, - о недостаточно полном понимании патогенеза эпилепсии и учитывании при проведении противосудорокной терапии .фундаментальных процессов, лежащих в основе этого ваболевания. Последнее в значительной степени связано с тем, что неханизмы развития и подавления ЭпА пока еще не ясны.
Эпилептизация нейронов и генерализация ЭпА есуггстгляется сложным комплексом экстраклеточных, мембранных и внутриклеточных механизмов, среди которых важная роль прннадлегят ионам Са*' (сы. обзоры Неїnemann. Натоп. 1986; Witte. 1987; Глебов, Карпова, 1990). При развитии ЭпА происходит нарушение гомеостаза CaV что является ключевым звеном в инициации и формировании ЭпА (Vadman et al.. 1985; Vttte et al., 1936; Heinemann et al.. 1990; Ktody et al.. 1990). Вход Ca в нейрон осуществляется» в основном, через потенциал-зависимые .Са-каналы (Heinemann et al.. 1986; Campbell et al.. 1988; Tsien et al.. 1988; Zemin?. 1991), среди которых, благодаря своим физико-химическим 'свойствам, особую роль играют 1.4-дигидропкридин-чувствительные Са-каналы (Tsien et al.. 1988; Sher et al.. 1991). В этих условиях ващитное влияние могут оказывать ингибиторы внутриклеточного поступления ионов Са. Поэтому в последнее время для купирования ЭпА стали применять различные бдокаторы потенциал-зависимых Са-каналов. Шесте с тем, к началу проведения настоящего исследования данные о влиянии блокаторов этих каналов на ЭпА были немногочисленны и противоречивы. Особенности действия блокаторов Са-каналов и купирования ЭпА остаются неясными и требуют дальнейшего изучения, их выяснение имеет значение для решения вопроса об использовании данных препаратов для лечения эпилепсии, поскольку в настоящее
время отсутствуют лекарственные средства, аффективно действующие на кальциевое звено эпилептогенеза. Указанные обстоятельства явились предпосылкой для проведения исследования по изучению роли Са в патогенезе экспериментальной эпилепсии и коррекции ЭпА.
Падью настоящего' исследования явилось изучение роли 1,4-ДТП-чувствительных Са-каналов в развитии и подавлении острой ЭпА и длительном процессе хронической элилептизации мозга. С этой целью в исследовании использовали препараты из класса 1,.4-днгидропиридинов (1,4'ДПЬв), блокирующие и не блокируидие потенциал-чувствительнные Са-каяалы^ как широко используемые в клинике, так и вновь синтезированные.
В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:
-
Изучить антиэпилепгическое действие производных 1,4-ДТП на основных моделях ЭпА, вызванной эпилептогенами с различным механизмом судорожного действия.
-
Провести сравнительный анализ эффективности антиэпилептического действия исследуемых 1,4-ДТПов и противосудорожного препарата - вальпроата натрия на разных моделях ЭпА.
а Определить антккоквульсантяый профиль ^производных
1,4-ДГП. .
-
Исследовать особенности, формирования состояния повышенной судорожной готовности (ПСГ) мозга у животных с различной чувствительностью к коразолу.
-
Изучить влияние некоторых антагонистов Ca4fH3 формирование состояния ПСГ мозга у крыс к на реализацию самой судорохной реакции.
Новизна исследований. Изучение антнзпклепт.ического действия препаратов на одних и тех же моделях ЭпА и в одинаковых условиях опыта позволило впервые провести сравнительный анализ антиэпилептической эффективности 1,4-ДГПоа и классических противосудо-рожных препаратов.
В работе впервые на основных моделях ЭпА в различных условиях введения изучены антиэпилептические свойства новых 1,4-ДГШв.
Впервые показано, что антиконвудьсантный профиль 1,4-ДТПов-блокируших и не блокирующих потенциал-зависимые Са-каналы, совпадает. ' .
Разработана новая методика предварительного отбора экспериментальных животных по их чувствительности к действию эпилеп-
тогена.
Впервые выявлены особенности формирования состояния ПСГ мозга у чувствительных и нечувствительных к'коразолу жизотных.
Показано, что состояние ПСГ, сформированное в результате коразолового киндлинга, сохраняется в течение длительных сроков наблюдения (11 месяцев).
Теоретическая и практическая значимость результатов. Проведенные исследования показали, что новые производные 1,4-ДТП обладают выпаленными антиэпилёптическими свойствами и способны подавлять некоторые формы ЗпА.
Изучение актиконвульсантного профиля нового производного 1,4-ДТП - ИОС-1.1212, не являющегося блокатором потенциал-зависимых Са-каналов (Klusa et al., 1992), показало, что он, как и другие 1,4-ДГП, бдокаторы Са-каналов, не эффективен против судорог, вызванных нарушением глицинергического торможения. Полученные данные свидетельствуют об эффективности 1,4-ДГШв только против определенных типов судорог и необходимости при проведении протнвосудорожной терапии учитывать как специфику действия препаратов, так и базисные патогенетические механизмы возникновения каждой формы экспериментальной и клинической эпилепсии.
Показано, что исследованные препараты задерживают развитие состояния ПСГ и не оказывают влияния на судороги у полностью киндлинизироаанных животных. Это заставляет думать, что механизмы хронического эпилептогенеза (в данном случае в виде кикд-линг-зависимой коразоловой ПСГ) и судорожной реакции неоднозначна
Разработана методика предварительного отбора животных по их чувствительности к действию эпилептогена, которая позволяет уменьшить разброс экспериментальных данных, связанный с индивидуальными различиями между животными при развитии состояния ПСГ мозга, что, в свою очередь, делает более точной оценку антизли-лептической эффективности изучаемых препаратов при использовании меньшего числа лабораторных хивотных.
Выявленные особенности формирования состояния ШГ мозга у животных с различной чувствительностью к эпидептогеннсму воздействию и разная эффективность применяемых противосудоролных препаратов на разд. жых сроках зпшеяткзации мозга требуют учета этого фактора при проведении терапии у больных эпилепсией.
Полученные данные свидетельствуют о целесообразности вклю-
- 4 -чения Слокаторов потенциал-зависимых Са-каналов в противосудо-рожную терапии. Использованный в работе ИОС-1.1212 не только оказывает кнгкиирувщзе влияние кз. ЭпА, но и способствует нормализации мозгового кровообращения. В свази с этим, представляется перспективный дальнейшее изыскание препаратов данного и других классов, ва только обладавших антиэпилептической активностью, но и положительно влияшях на гемодинамику и метаболизм мозга, которые изменяются при судорожных процессах. Изложения, выносимые на аздкту.
-
1,4-ДТП - блокаторы потенциал-чувствительных Са-саналов, и ИСС-1.1212, не обладающий этим свойством, оказывает противосу-дорожное действие на моделях фокальной и острой генеразизоваияой ЭпА.
-
Эффективность действия исследуемых новых 1,4-ДГПов превосходит либо сравнима с силой действия классического противоэ-пилептического препарата - вальпроата натрия.
-
Антиэпилептические свойства 1,4-ДГПов не связаны с их гипотензивным действием.
-
Развитие состояния DDT мозга зависит от индивидуальной чувствительности животного к эпилептогену.
-
Блокаторы потенциал-чувствительных Са-каналов и ИОС-1.1212 задерживает развитие состояния ПСГ мозга и снижают тяжесть судорог при киндлияге, но не эффективны в ентазнии тяжести судорог у полностью киндлинтизированных животных.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых НИИ общей патологии и патологической физиологии и НИИ фармакологии АШ СССР (Шсква, 1388), на Советско-британском симпозиуме по неврологии (Ленинград, 1988), на IV Всесошном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989), на I Шяду-вародном Конгрессе по патофизиологии (Шсква, 1991), на конференции, посещенной 70-Л5ТИВ со дня рождения академика Г. Е Крыжа-новского (Москва, 1992).
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов л их обсуждения и выводов. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и 14 таблицами. Библиография содержит 225 источников, из них 211 иностранных.
![Патофизиологические аспекты влияния стресса, предшествующего смерти, на активность цитомединов почек и надпочечников [Электронный ресурс]](/i/i/4440/204492.png "Патофизиологические аспекты влияния стресса, предшествующего смерти, на активность цитомединов почек и надпочечников [Электронный ресурс] Кот Михаил Леонидович")
