Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время почти 200 миллионов человек во всем мире страдает сахарным диабетом. При сахарном диабете наблюдаются метаболические нарушения, связанные с развитием хронической гипергликемии, сопровождающиеся изменениями углеводного, жирового и белкового обменов, что является результатом дефекта секреции и действия инсулина. Сахарный диабет вызывает поражение сосудов сердца, мозга, конечностей, почек, сетчатки глаз, что приводит к развитию инфаркта миокарда, инсульта, гангрены, слепоты и т.д. (Гусев Е. И., 2003, Галстян Г. Р., 2006).
Современные методы лечения сахарного диабета имеют ряд нерешенных вопросов. Большой спектр побочных эффектов и абсолютных противопоказаний ограничивает широкое применение препаратов, традиционно используемых для лечения СД 2 типа (Аметов А. С. и др., 2005, Балаболкин М. И. и др., 2002, Василенко В. В., 2006, Галявич А. С., 2007).
Поскольку в настоящее время активация свободнорадикального ПОЛ рассматривается как ведущий механизм в реализации повреждения -клеток поджелудочной железы и сосудистой стенки, необходимой составляющей патогенетической терапии СД является применение антиоксидантов. В серии экспериментальных работ показано, что развитие диабета и его осложнений можно предупредить или замедлить с помощью антиоксидантной терапии, так как эти препараты способны оказывать протективное действие как на функцию -клеток и секрецию инсулина, так и на механизмы развития ангио-, нейропатий и других осложнений диабета. В последние годы пристальное внимание фармакологов и клиницистов в качестве перспективных лекарственных средств, эффективно регулирующих процессы окисления и перооксидации, привлекли соединения гетероароматических фенолов, в частности производные 3-оксипиридина. Особенно успешно применение производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина. Всесторонние исследования биологических свойств производных 3-ОП позволили установить, что данные вещества могут выступать в качестве потенциальных защитных агентов при действии на организм различных повреждающих факторов и проявляют высокую эффективность в качестве протекторов, в этой связи могут быть использованы в качестве универсальных средств антиоксидантной фармакотерапии. По данным литературы и проведенным ранее исследованиям производные 3-оксипиридина оказывают гипогликемическое, антиоксидантное, антигипоксическое, антикоагулянтное, антитромбогенное, антиагрегантное, иммуномодулирующее, мембранопротекторное действие (Зорькина А. В. и др., 2001, Воронина Т. А. и др., 2001, Ланкин В. З. и др., 2002, Вылчегорский И. А. и др., 2004, Капелько В. И., 2003). Сравнительно малоизученной группой являются производные бензимидазола. В ряде работ показано, что производные бензимидазола корригируют нарушения ПОЛ.
Поэтому достаточно актуальным является поиск новых производных 3-оксипиридина и бензимидазола и изучение их свойств на различных моделях свободно-радикальной патологии.
Цель исследования. Изучить влияния некоторых производных 3-оксипиридина и бензимидазола на показатели липидного, углеводного обменов, процессы перекисного окисления липидов при экспериментальном сахарном диабете на фоне экзогенной гиперхолестеринемии.
Задачи исследования:
1. Оценить влияния соединений 2,6-диметил-5-гидрокси-бензимидазола (2,6-ДМ-5-ГБИ), N-ацетилцистеината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП), 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гемисукцината (2-Э-6-М-3-ГП ГС), 2-этил-6-метил-гидроксипиридина адипината (2-Э-6-М-ГП А), в сравнении с мексидолом на углеводный обмен (сахар крови) у белых крыс с экспериментальным диабетом на фоне экзогенной гиперхолестеринемии.
2. Изучить состояние процессов перекисного окисления липидов на фоне воздействия 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-М-ГП А по сравнению с мексидолом у крыс с экспериментальным диабетом в сочетании с экзогенной гиперхолестеринемией.
3. Определить влияние соединений 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-М-ГП А в сравнении с мексидолом и симвастатином на липидный обмен (общие липиды, липидный спектр плазмы крови, липидный спектр ткани печени) у белых крыс с экспериментальным диабетом в сочетании с экзогенной гиперхолестеринемией.
4. Оценить цитопротекторную активность соединений 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-МГП А в сравнении с мексидолом у белых крыс с экспериментальным диабетом в сочетании с экзогенной гиперхолестеринемией.
Научная новизна.
Изучено влияние некоторых производных 3-оксипиридина и бензимидазола на липидный и углеводный обмены, их антиоксидантная и цитопротекторная активность.
Показано, что соединения 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-МГП А обладают антиоксидантной активностью в плазме крови по данным хемилюминограммы.
Выявлена высокая гипогликемическая активность соединений N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-МГП А при экспериментальном сахарном диабете в сочетании с экзогенной гиперхолестеринемией.
Установлено, что соединения 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-МГП А улучшают внешний вид, увеличивают массу тела и активность белых крыс с экспериментальным диабетом в сочетании с экзогенной гиперхолестеринемией.
Изучено изменение липидного обмена при аллоксановом диабете в сочетании с холестериновой нагрузкой (общие липиды плазмы крови, липидный и фосфолипидный спектры плазмы крови и ткани печени). Показана коррекция соединениями 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-МГП А обнаруженных нарушений липидного обмена.
Установлено, что соединения 2,6-ДМ-5-ГБИ, N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП, 2-Э-6-М-3-ГП ГС, 2-Э-6-МГП А обладают цитопротекторной активностью в отношении ткани печени и инсулярного аппарата ткани поджелудочной железы.
Показано, что соединение N-АЦЦ 2-Э-6-М-3-ГП в виде комбинации с симвастатином, в отличие от монотерапии, более эффективно корригирует нарушения липидного, углеводного обменов, процессов ПОЛ при экспериментальном диабете в сочетании с экзогенной гиперхолестеринемией.
Практическая ценность работы.
Полученные результаты углубляют знания о фармакодинамике антиоксидантов и свидетельствуют о высокой эффективности исследуемых соединений в коррекции процессов перекисного окисления липидов, нарушений липидного и углеводного обменов при сахарном диабете. Кроме того, полученные данные показывают целесообразность поиска новых ингибиторов ПОЛ из производных 3-оксипиридина и бензимидазола, дальнейшего доклинического исследования влияния производных 3-оксипиридина на липидный гомеостаз при сахарном диабете в комбинации с традиционно используемыми статинами.
Положения, выносимые на защиту.
1. Соединения 2,6-диметил-5-гидрокси-бензимидазол в дозе 22,5 мг/кг, N-ацетилцистеинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 22,5 мг/кг, 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гемисукцинат в дозе 22,5 мг/кг, 2-этил-6-метил-гидроксипиридина адипинат в дозе 25 мг/кг обладают антиоксидантной активностью.
2. Соединения N-ацетилцистеинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 22,5 мг/кг, 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гемисукцинат в дозе 22,5 мг/кг, 2-этил-6-метил-гидроксипиридина адипинат в дозе 25 мг/кг превосходят мексидол в дозе 25 мг/кг по гипогликемической активности.
3. Соединения 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гемисукцинат в дозе 22,5 мг/кг, N-ацетилцистеинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 22,5 мг/кг, в виде монотерапии и особенно в комбинации с симвастатином в дозе 1 мг/кг в наибольшей степени корригируют диабетическую дислипидемию.
4. Соединения 2,6-диметил-5-гидрокси-бензимидазол в дозе 22,5 мг/кг и N-ацетилцистеинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 22,5 мг/кг одно и в комбинации с симвастатином в дозе 1 мг/кг наиболее эффективно корригирует липидный и фосфолипидный спектры плазмы крови и ткани печени.
5. Соединения 2,6-диметил-5-гидрокси-бензимидазол в дозе 22,5 мг/кг, 2-этил-6-метил-гидроксипиридина адипинат в дозе 25 мг/кг, N-ацетилцистеинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 22,5 мг/кг в виде монотерапии обладают выраженной гепатопротекторной активностью, уменьшая явления дистрофии в ткани печени, соединения 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гемисукцинат в дозе 22,5 мг/кг, N-ацетилцистеинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозе 22,5 мг/кг в виде монотерапии и в комбинации с симвастатином (1 мг/кг), 2-этил-6-метил-гидроксипиридина адипинат в дозе 25 мг/кг обладают выраженной -цитопротекторной активностью по состоянию ткани поджелудочной железы.
Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на 5-ой национальной научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск 2007), IX научной конференции молодых ученых, аспирантов, студентов мед. фак. МГУ им. Н. П. Огарева « Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск 2007), II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура работы: Диссертация изложена на 142 стр. машинописного текста, документирована 16 таблицами и иллюстрирована 43 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 224 источников, в том числе 57 иностранных.
![Особенности метаболической устойчивости сосудистного эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4350/210800.png "Особенности метаболической устойчивости сосудистного эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции [Электронный ресурс] Лукьянчиков Михаил Константинович")
