Введение к работе
Актуальность исследования. Среди населения многих стран мира продолжает увеличиваться заболеваемость герпесвирусной и папилломавирусной инфекциями гениталий, что представляет социальную и медицинскую проблемы. Рост заболеваемости данными инфекциями обусловлен интеграцией населения, неблагоприятным влиянием экологических и социальных факторов, нарушением иммунной реактивности [Самгин М.А. и соавт., 2002; Beauman J.G., 2005; Исаков В.А. и соавт., 2007; Патяшина М.А., 2007; Прилепская В.Н., 2008].
Заболевания характеризуются склонностью к латентному течению и рецидивированию, разнообразием клинических проявлений, вызывают осложнения беременности и родов, инфекции плода, онкологические заболевания половых органов [Макацария А.Д. и соавт., 2002; Кунгуров Н.В. и соавт., 2003; Абашин В.Г. и соавт., 2004].
Вирусная этиология генитального герпеса (возбудитель инфекции – вирус простого герпеса 1 и 2 типов) и генитального кондиломатоза (возбудитель инфекции – вирус папилломы человека) обусловливает сходство механизмов развития заболеваний, связанных с состоянием иммунной системы. Нарушение её функций в результате влияния различных экзогенных и эндогенных факторов способствует заражению и развитию инфекции. В свою очередь, возбудители инфекций вызывают прогрессирование иммунопатологических реакций, что снижает контроль над репликацией вирусов, вызывая манифестацию или рецидив заболевания [Jenkins D., 2001; Самгин М.А. и соавт., 2002; Исаков В.А. и соавт., 2007].
В последние годы для лечения герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий успешно применяют индукторы интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Высокая иммунотропная активность индукторов интерферона при отсутствии серьёзных побочных эффектов позволила повысить эффективность терапии генитального герпеса и генитального кондиломатоза, но не решила проблему рецидивирования заболеваний [Самгин М.А. и соавт., 2002; Ершов Ф.И., 2006; Исаков В.А. и соавт., 2006, 2007; Халдин А.А. и соавт., 2006; Прилепская В.Н., 2008]. Это связано со сложным иммунопатогенезом инфекций и отсутствием подходов к оценке эффективности интерферонотерапии, что затрудняет своевременную коррекцию лечения. В связи с этим изучение особенностей влияния индукторов интерферона на иммунную систему больных является актуальным.
Цель исследования. Выявить закономерности и особенности изменений показателей иммунитета и определить их диагностическую значимость при лечении индукторами интерферона рецидивирующих форм герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов.
Задачи исследования:
1. Определить клиническую эффективность индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий в течение 1 года после начала лечения.
2. Провести сравнительную оценку показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий.
3. Выявить закономерности и особенности изменений показателей иммунитета у больных герпесвирусной и папилломавирусной инфекциями гениталий рецидивирующего течения при положительном результате лечения и отсутствии клинического эффекта индукторов интерферона.
Научная новизна.
Впервые представлена сравнительная характеристика динамики иммуннологических показателей больных рецидивирующими формами герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, до и после лечения индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином. При генитальном герпесе и генитальном кондиломатозе нарушаются неспецифическая противовирусная защита (низкий уровень в крови лимфоцитов CD16, -интерферона, -интерферона, фактора некроза опухолей-) и специфический иммунный ответ (снижение содержания в крови лимфоцитов CD4, поляризация соотношения Th1/Th2 в сторону Th2-зависимого иммунного ответа). При равной частоте рецидивирования иммунологические нарушения более выражены у больных генитальным герпесом, что обусловливает меньший клинический эффект индукторов интерферона у этой группы больных.
Установлено, что при рецидивирующей форме генитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, терапевтический эффект индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина на фоне базовой терапии ацикловиром сопровождается повышением в крови количества лимфоцитов CD3, CD4, CD16, концентрации -интерферона, -интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-, снижением уровня интерлейкина-10; йодантипирин также повышает в крови больных уровень -интерферона. При рецидивирующей форме генитального кондиломатоза, вызванного вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, эффективная терапия индукторами интерферона сопровождается увеличением в крови количества лимфоцитов CD16, концентрации -интерферона, -интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-, снижением уровня интерлейкина-10.
При отсутствии клинического эффекта йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексе с базовым лечением в крови больных рецидивирующими формами генитального герпеса и генитального кондиломатоза кратковременно (только через 1,5 мес после начала приема препаратов) повышается концентрация провоспалительных цитокинов -интерферона, -интерферона (после лечения йодантипирином также -интерферона) при стабильно высоком уровне интерлейкина-10.
Клиническая эффективность индукторов интерферона обусловлена не только фармакологическими свойствами препаратов, но и длительностью их приёма.
Практическая значимость.
Определена диагностическая значимость показателей иммунитета и на её основе разработаны практические рекомендации по оценке эффективности индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов. Увеличение в крови больных количества лимфоцитов CD16 (кроме того, при генитальном герпесе повышение содержания лимфоцитов CD3, CD4), иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, концентрации -интерферона, -интерферона, -интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей- при одновременном снижении уровня интерлейкина-10 (кроме того, при генитальном кондиломатозе уменьшение концентрации иммуноглобулина G) через 1,5 мес после начала приёма индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина является признаком эффективной терапии. Отсутствие изменений в сторону нормы иммунологических показателей в крови больных рецидивирующим генитальным герпесом и генитальным кондиломатозом в течение первых 3 мес после начала лечения индукторами интерферона свидетельствует о неэффективности терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1. При равной частоте рецидивирования герпесвирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, характеризуется более выраженными иммунологическими нарушениями, чем папилломавирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6 или 11 типов.
2. Изменения показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, имеют высокую диагностическую и прогностическую информативность при лечении индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином.
3. Положительный клинический эффект индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типа, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типа, сопровождается восстановлением показателей неспецифического и специфического иммунитета, признаками активации Th1-зависимого иммунного ответа в течение 1,5–3 мес после начала лечения. При отсутствии клинического эффекта индукторов интерферона иммунологические показатели в течение 1,5 мес после начала приема препаратов приобретают позитивную динамику, но в дальнейшем возвращаются к исходному уровню.
Реализация результатов работы.
По результатам работы получены два патента РФ на изобретение «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.), «Комплексный способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.). Результаты диссертационного исследования используются при лечении больных в клиниках дерматовенерологии и акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета, в клиниках Томского военно-медицинского института, медицинском объединении «Здоровье» г. Томска.
Апробация работы. Материалы работы обсуждались на заседаниях кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (20062010), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), научной конференции с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии» (Томск, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 264 источника (142 отечественных и 122 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 9 рисунками.
