Введение к работе
Актуальность проблемы. СКВ относится к группе диффузных болезней соединительной ткани (ДВСТ). Дальнейшее изучение этиопатогенеза данного заболевания представляет одну из наиболее важных задач современной ревматологии не только в научном, теоретическом, но и в практическом и социальном плане, поскольку СКВ поражает лиц молодого, трудоспособного возраста; заболевание быстро прогрессирует, рано проявляются серьезные осложнения, наблюдается быстрая иявалидизация и высокая смертность среди больных (В.А.Насонова, Я.А.Сигидин, 1985; Е.Л.Насонов, В.В.Сура, 1988; В.А.Насонова, М.Г.Астапенко, 1989).
В последнее время получены данные о существенной значимости наследственной предрасположенности в возникновении заболевания (В.Б.Шаба-лин, Л.Д.Серова, 1986). Особый интерес представляет изучение главного комплекса гистосовместимости, системы, контролирующей специфику тканевых антигенов организма (Е.А.Зотиков, 1982; Ю.М.Зарецкая, 1983; Р.В.Петров, Р.И.Атауллахаяов, 1991). Ассоциативная связь HLA системы с предрасположеностью к возникновению СКВ может рассматриваться в различных аспектах: непосредственное участие HLA антигенов, в том числе и Sz-микроглобулина (Вг-МГ), являющегося частью молекулы I класса главного комплекса гистосовместимости, в реализации иммунопатологического и аутоиммунного процессов; осуществляемый HLA системой генетический контроль над уровнем гормонов; возникающие нарушения гормональной регуляции иммунных реакций.
Важен не только качественный, но и количественный подход к изучению составных частей HLA молекул (в частности &2-МГ), исследование динамики его содержания в составе биологических жидкостей больных СКВ (сыворотке крови, моче) и культуре лимфоцитов в зависимости от тяжести патологического процесса и органной патологии.
Существенным в изучении этиопатогенеза СКВ является исследование функционального состояния коры надпочечников (уровня кортизола, корти-костерона и альдостерона в сыворотке крови больных СКВ), т.к. эти гормоны оказывают разнообразное влияние на иммунные процессы, водно-солевой обмен, сердечную деятельность, выделительную функцию почек и т.д..
Данная диссертационная работа является составной частью темы исследований, выполняемых на базе ревматологического центра Республики Беларусь.
Целью данной работы является выявление ассоциативной связи HLA антигенов I класса локусов А и В, их сочетаний в фенотипе с тяжестью патологического процесса, выраженностью иммунологических и гормональных
изменений у больных с различными вариантами течения СКВ; исследование Кг-микроглобулина ((5г-МГ) — компонента HLA молекул I класса, позволяющего говорить о количественных изменениях со стороны HLA системы, а также функционального состояния коры надпочечников при данном заболевании.
Для реализации поставленной цели определены следующие задачи:
-
Исследовать распределение антигенов HLA системы I класса локу-сов А и В у больных СКВ с различными клиническими вариантами течения и выраженностью иммунологических нарушений.
-
Изучить изменение содержания йг-микроглобулина в сыворотке крови, моче и культуре лимфоцитов (до и после их митогенной (фитогемаг-глютинин) стимуляции) у больных СКВ.
-
Исследовать базальный уровень альдостерона, кортизола и корти-костерона в сыворотке крови обследуемых больных с различными вариантами течения СКВ и особенности динамики данных гормональных параметров при проведении нагрузочного теста с кортикотропином.
-
Выявить наличие ассоциативной связи между определенными HLA антигенами I класса локусов А и В и их сочетаниями с концентрацией Ііг-МГ и уровнем кортизола в сыворотке крови больных СКВ.
Научная новизна. Впервые проведено изучение взаимосвязи распределения HLA антигенов I класса локусов А и В с количественным содержанием Вг-МГ—легкой цепи HLA молекул I класса.
Установлена ассоциативная связь между наличием определенных HLA антигенов и сочетаний в фенотипе больных СКВ и тяжестью патологического процесса, выраженностью иммунологических и гормональных нарушений.
Изучен уровень &2-МГ в сыворотке крови, выведение из организма с мочой, впервые получены данные о синтезе его лимфоцитами у больных СКВ и доноров. Установлены существенные различия в его уровне у доноров и у больных с разными степенями активности заболевания, поражением почек, дозой получаемых кортикостероидных препаратов.
Показана целесообразность использования определения содержания Вг-МГ в сыворотке крови и моче как прогностического показателя течения СКВ и возникновения осложений со стороны почек, а также, как одного из диагностических критериев степени активности патологического процесса.
Кроме этого исследование и сопоставление уровня 8г-МГ в культуре лимфоцитов у больных СКВ дает возможность судить о количественных параметрах HLA системы, что в совокупности с HLA фенотипом представляет ценную информацию для врача-ревматолога.
Установлено наличие функциональных изменений коры надпочечников на ранних стадиях. СКВ до начала стероидной терапии.
Практическая ценность работы. Из результатов проведенных исследований следует, что наличие в фенотипе определенных антигенов и их сочетаний предрасполагает к развитию СКВ; существует ассоциативная связь определенных HLA антигенов с выраженностью иммунологических и гормональных нарушений у больных СКВ.
Предложено использовать комплексное определение фенотипа по HLA системе, уровня Вг-МГ (в сыворотке крови, моче и культуре клеток) и кор-тикостероидов в сыворотке крови для более точной и ранней диагностики, прогнозирования характера течения СКВ; рекомендовано выделять группу больных с риском развития патологии со стороны почек.
Данные исследования можно проводить на уровне областных больниц.
Положения, выносимые на защиту:
-
Имеется ассоциативная связь определенных HLA антигенов I класса локусов А и В и их сочетаний с СКВ в целом — В8, А1В8, А2В7. При сравнении в подгруппах более позднее начало заболевания ассоциировалось с наличием в фенотипе HLA антигена А2; хроническое течение — В18, А1АЗ; острое и подострое — А2АЗ; минимальная степень активности — A3, А9, АЗА9; III степень активности — Al, А1В8; почечная патология — В17. Кроме того у больных с более тяжелым течением и выраженными изменениями со стороны иммунологических показателей возрастала частота экспрессии антигенов А1, В8, В16, В17, В27, А2АЗ, при более благоприятном течении — А2, В12, В18, А1АЗ.
-
У пациентов с более тяжелыми клиническими вариантами течения СКВ повышен уровень Вг-МГ в сыворотке крови, увеличен синтез 15г-МГ лимфоцитами. Определение уровня Вг-МГ в сыворотке крови и моче больных СКВ позволяет выявить наличие поражения почек при отсутствии кли-нико-лабораторых признаков патологии со стороны почек.
-
При СКВ имеют место изменения функционального состояния коры надпочечников, возникающие на ранних стадиях болезни и до назначения кортикостероидной терапии (обследовано 11 больных, не получавших кор-тикостероидов).
4. Существует ассоциативная связь между носительством опре
деленных HLA антигенов, уровнем кортизола и В2-МГ в сыворотке крови
больных СКВ.
Полученные данные по распределению HLA антигенов, уровню бг-МГ в различных биологических жидкостях (позволяет судить о количественных параметрах HLA молекул I класса), минералокортикоидной и глюкокорти-коидной функциях коры надпочечников у больных СКВ, могут помочь в оптимизации диагностики, прогаозировании характера течения и терапии данного заболевания.
Работа выполнена на базе ревматологического отделения 9-ой клинической больницы г.Минска и научно-исследовательской лаборатории колла-генозов Минского медицинского института под руководством заслуженного деятеля науки Республики Беларусь, доктора медицинских наук, профессора Г.П. Матвейкова и старшего научного сотрудника, кандидата медицинских наук Ю.М.Досина.
Определение HLA антигенов проводилось в НИИ гематологии и переливания крови, остальных параметров (Вг-МГ, гормонов коры надпочечников) самостоятельно в проблемной лаборатории коллагенозов ЦНИЛ Минского медицинского института.
Апробация диссертадии состоялась на совместном заседании сотрудников 2-ой кафедры внутренних болезней, проблемной лаборатории коллагенозов ЦНИЛ Минского медицинского института с участием врачей терапевтических отделений 9-й клинической больницы г.Минска, клинических ординаторов, врачей-интернов 29 декабря 1994 года.
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ: тезисы на IV Всесоюзном съезде ревматологов, статья э журнале "Терапевтический архив", тезисы на конференции, посвященной 125-летию образования Белорусского научного общества терапевтов, тезисы и фиксированный доклад на III съезде Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов.
Диссертация изложена на 111 страницах и состоит из введения, общей характеристики работы, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 88 работ отечественных и 107 работ иностранных авторов. В работе 28 рисунков (15 листов) и 18 таблиц (17 листов).
В данной главе рассмотрены современные подходы к изучению этиопа-тогенеза СКВ. Отражены основные механизмы патологического процесса при данном заболевании. Подчеркнута необходимость и перспективность интег-ративного исследования на грани различных наук: иммуногенетики, иммунологии, биохимии и эндокринология.
