Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и терапии, остаются актуальной проблемой современной педиатрии, что обусловлено их широкой распространенностью, которая, по данным Минздрава Российской Федерации, превышает 14 тысяч на сто тысяч детского населения (Щербаков П.Л., 2003). В структуре гастроэнтерологической патологии преобладают заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, составляющие 50% от всех болезней органов пищеварения (Баранов А.А., 2002; Римарчук Г.В. и соавт., 2002; Булатов В.П. и соавт., 2005; Щербаков П.Л., 2007; Волков А. И. и соавт., 2008).
Актуальность данной проблемы связана со склонностью гастродуоденальной патологии к хроническому рецидивирующему течению, увеличением частоты деструктивных и атрофических поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, приводящих к формированию осложненных форм заболеваний и способствующих впоследствии инвалидизации как детского, так и взрослого населения (Баранов А.А., Щербаков П.Л., 2008, Цветкова Л.Н. и соавт., 2008, Циммерман Я.С., 2009, Horvitz G. et al., 2006). Представленные факты диктуют необходимость дальнейшего изучения и выявления звеньев патогенеза гастродуоденальных заболеваний, коррекция которых позволит предотвратить их прогрессирование и хронизацию.
В последние годы важная роль в развитии и рецидивировании эрозивных и язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки отводится изменениям микроэкологии желудочно-кишечного тракта, которые характеризуются избыточным ростом мукозной микрофлоры и повышением ее агрессивных свойств (Чернин В.В. и соавт., 2004, Казимирова А.А., 2009). Патогенетическое значение дисбактериоза объясняется не только снижением количества нормальной микрофлоры, но и влиянием факторов патогенности кишечной микробиоты на иммунную систему и организм в целом.
В настоящее время идентифицирован ряд факторов, обеспечивающих персистенцию и колонизацию симбионтной и условно-патогенной микрофлоры. К ним относятся микробные протеиназы, способные расщеплять секреторные иммуноглобулины (Ig) слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (Mistry D., Stockley R.A., 2006). Доказано, что рост иммуноглобулин-расщепляющей протеолитической активности копрофильтратов связан с увеличением содержания многих видов условно-патогенных кишечных бактерий и повышением их агрессивности (Горская Е.М. и соавт., 1995; Зинкевич О.Д. и соавт., 2003). Патогенность IgA-протеиназ обусловлена их деградирующей активностью в отношении антител, способностью непосредственно повреждать эпителиальные клетки и снижать защитный барьер слизистых (Бондаренко В. М. и соавт., 2002, Azghani A.O. et al., 1993, Hutton D.A. et al., 1990).
При снижении барьерной функции слизистых желудочно-кишечного тракта, обусловленного как воспалительными, деструктивными изменениями, так и дисбиотическими сдвигами на фоне проводимой антисекреторной и эрадикационной терапии, возможна транслокация бактерий и их антигенов в несвойственные им биотопы. Благоприятные условия для реализации патологического действия бактериальных антигенов создаются при срыве защитных механизмов, особенно при снижении гуморального звена иммунитета. Однако данных, касающихся изучения специфического местного и общего иммунитета, на фоне которого проявляется патогенный потенциал кишечной микрофлоры, недостаточно для понимания механизмов развития и течения гастродуоденальных заболеваний у детей.
Известно, что грамотрицательная микрофлора кишечника является источником эндотоксина, массивное образование которого происходит при её избыточном росте и гибели под действием антибиотиков во время эрадикации H. pylori. Эндотоксин обладает чрезвычайно широким спектром биологических свойств, вектор его действия – адаптивный или патогенный – определяется концентрацией эндотоксина в крови и состоянием антиэндотоксинового иммунитета. Несмотря на имеющиеся отдельные публикации, посвящённые проблеме эндотоксиновой агрессии в развитии ряда заболеваний (Яковлев М.Ю., 2003, Мешков М.В. и соавт., 2007, Лиходед В.Г. и соавт., 2007, Созинов А.С., 2004, Зинкевич О.Д., 2001-2009), остается неуточненной роль эндотоксина и факторов антиэндотоксиновой защиты в патогенезе заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей.
С учетом вышеизложенного, исследования в этой области являются актуальными, могут раскрыть новые стороны патогенеза хронических гастродуоденальных заболеваний и оптимизировать существующие способы и схемы диагностики, профилактики и лечения.
Цель исследования: установить клинико-патогенетическую значимость нарушений микроэкологии желудочно-кишечного тракта на основании комплексного изучения микробиоценоза кишечника и интегральных показателей эндотоксинемии, антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета в развитии и течении хронических гастродуоденальных заболеваний у детей для совершенствования схем диагностики, профилактики и терапии.
Задачи исследования
-
Оценить состояние микробиоценоза кишечника по данным микробиологического исследования кала и определения Ig-расщепляющей активности копрофильтратов у детей с гастродуоденальными заболеваниями.
-
Изучить выраженность системной эндотоксинемии и состояние антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета к кишечной микрофлоре у условно-здоровых и детей с хроническим гастродуоденитом, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
-
Сопоставить выраженность системной эндотоксинемии с состоянием гуморального звена антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета и клинико-лабораторными показателями у детей с гастродуоденальной патологией.
-
Оценить состояние микроэкологической среды желудочно-кишечного тракта у детей с гастродуоденальными заболеваниями в зависимости от характера сопутствующей патологии билиарной системы.
-
Изучить особенности местного антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета в дуоденальном секрете детей с хроническими гастродуоденитами.
-
Оценить показатели системной эндотоксинемии, напряженности антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета и активности Ig-расщепляющих ферментов в зависимости от функционального состояния слизистой желудка детей с гастродуоденальной патологией.
-
Научно обосновать схему патогенеза, определить факторы риска развития эрозивных и язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки и разработать математические модели прогноза гастродуоденальных заболеваний на основании изучения взаимосвязей между показателями функционального состояния слизистой желудка, клинико-анамнестическими данными и маркерами микроэкологических нарушений желудочно-кишечного тракта.
-
Изучить влияние синбиотиков на маркеры микроэкологических нарушений желудочно-кишечного тракта у детей с хронической гастродуоденальной патологией.
Научная новизна
Впервые у детей с хронической гастродуоденальной патологией установлены системные изменения микроэкологии желудочно-кишечного тракта, выражающиеся развитием эндотоксиновой агрессии, высокой напряженностью антибактериального иммунитета к представителям индигенной и условно-патогенной микрофлоры и повышенным уровнем активности иммуноглобулин-расщепляющих ферментов в копрофильтратах, имеющих большое значение в понимании патогенеза, а также прогнозировании характера течения данной патологии.
У детей с хроническими гастродуоденальными заболеваниями показана прямая связь между выраженностью системной эндотоксинемии и характером поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, клинико-лабораторными показателями.
Впервые установлено, что уровень сывороточного эндотоксина более 2,1 EU/ml является прогностическим фактором развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.
Доказана высокая информативность метода определения эндотоксина и антиэндотоксиновых IgA в скрининг-диагностике язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (информативность 84%).
Впервые установлено, что напряженность антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета зависит от характера поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, уровня системной эндотоксинемии и наличия эрадикации H.pylori в анамнезе.
Получены новые данные о том, что особенности течения и характер сопутствующей патологии желчевыделительной системы определяют выраженность системной эндотоксинемии и состояние антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета к представителям индигенной и условно-патогенной микрофлоры у детей с гастродуоденальными заболеваниями.
Показано, что у детей с хронической гастродуоденальной патологией в копрофильтратах определяется повышенный уровень иммуноглобулин-расщепляющих ферментов, связанный с выраженностью воспалительных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и H.pylori-инфекцией.
Впервые у детей с хроническими гастродуоденальными заболеваниями доказана сопряженность изменений показателей местного и системного антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета, повышения Ig-расщепляющей активности копрофильтратов с нарушениями кишечного микробиоценоза и снижением коллоидальной стабильности желчи.
Комплексное исследование важнейших показателей функционального состояния слизистой желудка (пепсиноген I и постпрандиальный гастрин-17), H.pylori-инфекции и маркеров микроэкологических нарушений желудочно-кишечного тракта (активность Ig-расщепляющих протеиназ, напряженность антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета), впервые проведенное у детей с гастродуоденальной патологией, позволило оценить значение вышеуказанных параметров в развитии и характере ее течения.
На основе разработанных моделей, включающих клинико-анамнестические данные и комплекс показателей, характеризующих функциональное состояние слизистой желудка, напряженность антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета, доказана возможность прогнозирования течения гастродуоденальных заболеваний у детей.
Теоретическая и практическая значимость
Определены особенности функционального состояния слизистой желудка, микробиоценоза кишечника, системной эндотоксинемии и напряженности антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета для ранней диагностики и прогнозирования течения гастродуоденальной патологии у детей.
Показано, что оценка состояния микробиоценоза кишечника и эффективности проведенной пробиотической коррекции должна включать определение Ig-расщепляющей активности копрофильтратов.
Установлено, что комплексное определение эндотоксина и антиэндотоксиновых IgA в сыворотке крови позволяет осуществлять скрининг-диагностику язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Определение уровней пепсиногена I, гастрина-17, IgG к H.pylori в сыворотке крови позволяет предположить атрофические изменения в антральном отделе желудка и прогнозировать течение гастродуоденальных заболеваний у детей с целью отбора пациентов для проведения эзофагогастродуоденоскопии и определения индивидуальной тактики дальнейшего наблюдения.
Показано, что прогноз течения гастродуоденальной патологии должен строиться на комплексной оценке особенностей функционального состояния слизистой желудка, антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета и клинико-анамнестических данных.
Наиболее диагностически значимыми факторами риска развития и рецидивирования эрозивных и язвенных поражений слизистой гастродуоденальной зоны у детей являются пол ребенка, количество проведенных эрадикаций H.pylori, уровень пепсиногена I в сыворотке крови, группа по результатам комплексной оценки функционального состояния слизистой желудка и H.pylori-инфекции, показатели IgM к гликолипиду, S. aureus и суммарных антител к Candida albicans в сыворотке крови.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Хронические гастродуоденальные заболевания у детей характеризуются системными изменениями микроэкологической среды желудочно-кишечного тракта, выраженность которых ассоциирована с характером поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональным состоянием слизистой желудка и H. pylori-инфекцией.
-
Изучение функционального состояния слизистой оболочки желудка у детей с помощью комплексного определения пепсиногена I, гастрина-17 и IgG-антител к H. pylori в сыворотке крови позволяет оценить секреторный потенциал желудка, который может определять характер морфологических изменений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.
-
Заболевания билиарной системы оказывают значимое влияние на выраженность микроэкологических нарушений желудочно-кишечного тракта у детей с хронической гастродуоденальной патологией, как на системном, так и на местном уровне.
-
Динамика течения гастродуоденальной патологии у детей определяется не только характером поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, сочетанностью с заболеваниями билиарной системы, но и особенностями микроэкологического состояния желудочно-кишечного тракта, которые носят стойкий характер и могут служить прогностическим фактором рецидивирования и прогрессирования патологии.
Внедрение результатов работы
Основные результаты исследования внедрены в практическую работу гастроэнтерологического отделения Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ, гастроэнтерологического и соматического отделений Детской городской клинической больницы №2 г. Казани. Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры госпитальной педиатрии с курсами неонатологии, поликлинической педиатрии, ФПК и ППС и кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с циклом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», при проведении аттестационно-сертификационных циклов для системы последипломного образования в Республике Татарстан.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном расширенном заседании кафедры госпитальной педиатрии с курсами неонатологии, поликлинической педиатрии, ФПК и ППС, сотрудников кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ», кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, кафедры педиатрии и неонатологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2006-2010 г.г.), Региональных научно-практических конференциях «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005-2010 г.г.), конгрессах детских гастроэнтерологов (Москва, 2004-2007, 2009-2011 г.г.), конгрессах педиатров России (Москва, 2008-2011 г.г.), республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья детей и подростков» (Казань, 2008), республиканской научно-практической конференции «Медицинское обеспечение подготовки юношей допризывного возраста к военной службе» (Казань, 2009), республиканской клинической конференции с международным участием «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии» (Казань, 2010), медицинском семинаре по детской гастроэнтерологии (Зальцбург, 2010), заседаниях сотрудников кафедры госпитальной педиатрии с курсами неонатологии, поликлинической педиатрии, ФПК и ППС КГМУ (2005-2010 г.г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 64 научные работы, в том числе 15 в центральных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК. Общий объем публикаций – 7,6 у.п.л., в том числе авторское участие – 5,3 у.п.л.
Личное участие диссертанта
Личное участие автора выражалось в предложении основной идеи исследования, разработке методологии и методов ее выполнения. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование и разработка программы обследования. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических и лабораторных исследований, а также произвел статистическую обработку и анализ всего клинического материала.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 316 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 191 отечественных и 197 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 132 таблицами, 37 рисунками.
