Введение к работе
Актуальность темы. На современном этапе в рамках синергетической парадигмы медицина как наука может рассматриваться только в аспекте влияния управляющих воздействий, когда приведение внешними управляющими воздействиями (лечением) открытой живой системы к норме от хаотичности (патологии) и есть процесс самоорганизации системы. Этот процесс может быть описан динамикой поведения вектора состояния организма человека (ВСОЧ) в многомерном фазовом пространстве состояний. Практическая медицина работает не со всем возможным m-мерным фазовым пространством, а с параметрами порядка, т.е. наиболее существенными признаками. В этом случае вектор состояния организма человека находится в подпространстве состояний определенной размерности, в котором определяются как квазиаттракторы нормы (саногенеза), так и квазиаттракторы патологии (В.М. Еськов, А.А. Хадарцев, О.Е.Филатова, 2003-2006). В этой связи изучение особенностей протекания патологий, связанных с обменом веществ, и их коррекции с позиций системного анализа представляется актуальной задачей диабетологии.
Успехи диабетологии привели к существенному снижению смертности и увеличению продолжительности жизни больных сахарным диабетом (СД). Однако практическая медицина столкнулась с новой грозной проблемой – поздними сосудистыми осложнениями диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии (А.А. Голикова, 2001, Е.И. Соколов, 2002, Т.Ш. Джахангиров, 2005, А.Ф. Вербовой, Е.Н. Абдалкина, 2006, И.Ю. Добрынина, 2007). Все это уже представляет патологию функциональных систем организма (ФСО) человека и диктует необходимость исследования на системном уровне (В.М. Еськов, А.А. Хадарцев, О.Е.Филатова, 1996-2009, С.П. Капица, 2003).
Главной целью терапии больных СД 2-го типа является достижение хорошего гликемического контроля с целью профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их прогрессирования (M. Davies et al., 2005). По данным США, около двух третей пациентов не достигают целевых значений компенсации углеводного обмена. В России более 80 % больных СД находятся в аналогичном состоянии (Л.М. Доборджигинидзе, Н.А. Грацианский, 2001). Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД 2-го типа и его кардиоваскулярных осложнений (И.И. Дедов, Г.Н. Варварина, 2007, Т.Ю. Голицина, 2007, G .Van den Berge, 2001, 2004, 2005).
Установлено, что у людей с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки (постпрандиальная гипергликемия) смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достоверно более высокая (А.М. Мкртумян, 2003). В многочисленных эпидемиологических исследованиях было доказано, что постпрандиальная гипергликемия положительно коррелирует с факторами риска различных сердечно-сосудистых осложнений (О.В. Решетько и соавт., 2007, A. Ceriello, 2001, K. Malmberg et al., 2005). Постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором стратификации риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений, причем более значительным, чем уровень гликированного гемоглобина (N.I. Smith et al., 2002, K. Malmberg et al., 2005).
Экспертные оценки качества современных методов лечения СД 2-го типа имеют определенную долю субъективизма и отражают одну из конкретных виртуальных вариантов действительности без строгого обоснования причинно-следственных связей и строгих вероятностных критериев прогноза развития того или иного события (В.Э. Войцехович 2003, В.М. Еськов 2003-2009).
Патогенетический подход к лечению СД 2-го типа, ассоциированного с ИБС, требует включение в арсенал различных противодиабетических средств – препаратов, способных влиять на постпрандиальную гликемию, фармакологическая эффективность которых наиболее достоверно может быть доказана с привлечением алгоритмов и методов в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы. Определение эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде позволит идентифицировать не только динамику параметров аттракторов фазового пространства состояний и параметры порядка, но и определить количественную меру эффективности различных видов сахароснижающей терапии в рамках системного анализа и синтеза.
Цель исследования: сравнительный системный анализ и синтез динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния организма человека в многомерном фазовом пространстве у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии.
Данная цель определила постановку и решение следующих задач:
1.Апробировать алгоритм диагностики динамики параметров квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии: препаратами инсулина ультракороткого (хумалог) и пролонгированного (НПХ и лантус) действия и производным сульфанилмочевины (манинил) на протяжении 3 и 6 мес в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы;
2.Внедрить метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов с целью выделения параметров порядка из клинико-диагностических критериев квазистационарных состояний при СД 2 – го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии.
3.Выявить наличие взаимосвязей между показателями углеводно – липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных СД 2 – го типа после перенесённого инфаркта миокарда в зависимости от выбранной стратегии лечения;
4. Изучить эффективность различной стратегии сахароснижающей терапии в течение 6 мес у больных СД 2 – го типа и ее влияние на клиническое течение ИБС и липидный обмен с привлечением апробированных алгоритмов и внедренных методов системного анализа и синтеза в аспекте теории хаоса и синергетики.
5. Обосновать наиболее эффективную стратегию инсулинотерапии у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде с привлечением инновационных методов обработки информации в аспекте теории хаоса и синергетического взаимодействия.
Работа выполнена в рамках региональной программы «Биофизика сложных систем. Разработка теории и методов идентификации сложных систем общей теории иерархических систем» (Гос. № ВН ГИЦ 01.20.0008664).
Научная новизна работы:
1. Впервые разработаны и апробированы алгоритмы идентификации динамики параметров квазиаттракторов показателей углеводно – липидного обмена и функционального состояния миокарда, базирующиеся на теории хаоса и синергетики, у больных СД 2 – го типа после острого инфаркта миокарда при различных режимах сахароснижающей терапии.
2. Выявлена выраженная корреляционная зависимость между показателями углеводно – липидного обмена и состоянием функциональной способности миокарда у больных сахарным диабетом 2 – го типа в постинфарктном периоде в зависимости от выбора стратегии сахароснижающей терапии.
3. Впервые на основе результатов идентификации динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде доказана закономерность динамики анализируемых параметров метаболических сдвигов и функциональной способности миокарда, характеризующаяся снижением меры хаотичности в поведении ВСОЧ, изучено расстояние между центрами квазиаттракторов в фазовом пространстве состояний и проведено ранжирование информационной значимости признаков при различной стратегии сахароснижающей терапии.
4. Впервые применение разработанных алгоритмов с позиций компартментно-кластерного подхода, теории хаоса и синергетики обеспечило определение количественной меры эффективности лечебных мероприятий и обоснован предпочтительный выбор режима инсулинотерапии препаратом инсулина ультракороткого действия (хумалог), обладающего наибольшей эффективностью в компенсации метаболических нарушений, снижении частоты и тяжести кардиоваскулярных осложнений, замедлении скорости их прогрессирования, улучшении качества жизни у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде.
Научно-практическая значимость. Разработанные алгоритмы и методы идентификации динамики параметров квазиатракторов вектора состояний организма больных СД 2 – го типа обеспечивают выделение параметров порядка, определяющих «русла» - основных закономерностей патогенеза метаболических углеводно-липидных нарушений. В рамках синергетического подхода полученные данные свидетельствуют о том, что у больных СД 2 – го типа во время и после острого инфаркта миокарда необходимо не только исследовать гликемию до еды и натощак, но и обязательно осуществлять контроль уровня постпрандиальной гликемии (количественная мера информационной значимости данного диагностического признака с привлечением метода параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ определяет его как параметр порядка). Этот показатель является важным атерогенным фактором и, имеет существенную значимость, в стратификации рисков развития кардиоваскулярных осложнений. В отличие от пероральных сахароснижающих средств (манинил), терапия препаратами инсулина ультракороткого действия (хумалог) предотвращает появление постпрандиальных «пиков» концентрации глюкозы, а следовательно и подъём уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1с), что указывает на эффективную компенсацию метаболических нарушений у больных CД 2 – го типа, ассоциированного с ИБС. Использование разработанных алгоритмов и методов в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы обеспечило доказательную базу количественной меры высокой клинической эффективности и безопасности применения инсулина ультракороткого действия – хумалога для лечения больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде по сравнению с таковой у других препаратов (НПХ/лантус, манинил), наряду с выделением параметров порядка, определяющих русла патогенеза углеводно-липидных нарушений.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в медицинскую практику отделения эндокринологии Сургутской окружной клинической больницы (г. Сургут). Теоретические и практические положения работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, интернов и ординаторов по курсу эндокринология в ГОУ ВПО ХМАО – Югры «Ханты – Мансийский государственный медицинский институт».
Апробация работы
Результаты диссертационного исследования докладывались на научных форумах различного уровня: Х юбилейной научной общероссийской конференции РАЕ с международным участием (г. Москва, 2006); Региональной научно – практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии ХХ века» (г. Тюмень, 2006); Научно-практической конференции молодых ученых Ханты – Мансийского государственного медицинского института (г. Ханты-Мансийск, 2006); Международной конференции «Современные проблемы клинической медицины» (г. Санта – Доминго, Доминиканская Республика, 2007); Региональной научно – практической конференции молодых учёных и специалистов (г. Тюмень, 2008); Расширенном заседании проблемной комиссии Ханты – Мансийского государственного медицинского института (г. Ханты – Мансийск, 2009).
Личный вклад автора заключается в разработке и внедрении инновационных методов системного анализа и синтеза при обработке информации, полученной в ходе изучения эффективности различных видов сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде. При непосредственном участии автора разработана процедура идентификации расстояния между центрами аттракторов вектора состояний в фазовом пространстве, ранжирование информационной значимости диагностических признаков и выделение параметров порядка, используемых при диагностике эффективности терапии. Весь первичный материал для диссертационного исследования собран непосредственно автором.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 статьи в реферируемых научных журналах – изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала, методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций; содержит 43 таблицы и 23 рисунка. Список литературы включает 235 наименований, в том числе 123 –зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Алгоритм идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ и метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов, разработанный на базе оригинальной программы идентификации параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в m-мерном фазовом пространстве, обеспечивает процедуру системного анализа и синтеза в изучении количественной меры эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде в рамках теории хаоса и синергетики.
-
Алгоритм параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ, обеспечивает выделение наиболее важных диагностических признаков – параметров порядка, свидетельствующих о количественной мере значимости метаболических нарушений в патогенезе кардиоваскулярных осложнений, и обосновывает целесообразность использования наиболее приемлемых из них для идентификации эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде.
-
Изменения уровня постпрандиальной гликемии, концентрации НbА1с, метаболизма липидов находятся в корреляционной связи как между собой, так и с показателями функционального состояния миокарда у больных СД 2 – го типа после острого инфаркта миокарда при различной сахароснижающей терапии (хумалог, НПХ/лантус, манинил).
-
Сравнительный системный анализ и синтез биохимических показателей и клинического состояния у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии (6 мес) свидетельствует о перспективности использования препарата инсулина ультракороткого действия хумалога, преимущество терапии которым, доказанное на базе апробированных алгоритмов и методов в аспекте теории хаоса и синергетики, обладает наиболее выраженным влиянием на течение и прогноз ИБС, нежели НПХ/лантус или манинил.
-
Метод анализа динамики параметров квазиаттракторов поведения ВСОЧ в фазовом пространстве состояний позволяет оптимизировать объективный системный подход исследования и доказательство количественной меры клинической эффективности применения препарата хумалог у больных СД 2 – го типа в постинфарктном периоде в рамках теории хаоса и синергетики.
Для решения поставленных задач было обследовано 90 пациентов (37 мужчин и 53 женщины) с сахарным диабетом 2-го типа во время острого инфаркта миокарда (ИМ) госпитализированных в 4-е отделение неотложной кардиологии ГКБ им. С.П. Боткина (2004 – 2007 гг.). После выполнения предусмотренного протоколом обследования все больные были разделены на три группы
Первую группу составили 30 пациентов, которые получали инсулин ультракороткого действия (хумалог), инъекции которого осуществляли перед приемами пищи, из них: мужчин – 12 (40%), женщин – 18 (60%).
Вторая группа – 30 пациентов получали инсулины продленного действия (НПХ и лантус) с инъекциями 1 (лантус) и 2 (НПХ) раза в сутки, из них: мужчин – 14 (47%), женщин – 16 (53%).
Третья группа (группа сравнения) 30 пациентов продолжали принимать пероральный сахароснижающий препарат (манинил), среди которых: мужчин – 12 (40%), женщин – 18 (60%), средний возраст больных составил 64,2±1,9 лет.
Всем больным было проведено клинико – инструментальное обследование, включавшее в себя регистрацию стандартной ЭКГ ежедневно в течение 3-4 дней, затем 1-2 раза в неделю, клинические анализы крови, мочи, биохимические исследования крови, включающие определение ферментов АЛТ, АСТ, ЛДГ, КФК, МВ-КФК, креатинина, мочевины, электролитов, коагулогических показателей крови.
Определяли индекс массы тела (ИМТ) Кетле: масса тела (кг) / рост (м). Значение ИМТ более 25 у женщин и 28 у мужчин расценивалось как избыточная масса тела, ИМТ более 30 – как ожирение.
Для оценки углеводного обмена использовались показатели гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, а так же интегральный показатель компенсации углеводного обмена за три предыдущих месяца – гликозилированный гемоглобин (HbА1с).
Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли с помощью глюкозооксидазного метода (дважды из одной капли крови с определением средней величины), а также, на контрольных визитах, экспресс – анализом c помощью диагностических тест–полосок «Accu-Chek Active» фирмы «Roche» с помощью портативного глюкометра «Accu-Chek Active» фирмы «Roche» (Германия). Гликозилированный гемоглобин определяли методом жидкостной ионно-обменной хроматографией под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio-Rad» (США).
Общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ) определяли фотометрически энзиматическим холестериноксидазным методом с использованием диагностических наборов фирм «Hoffmann La Rosh» (Швейцария), Beckman (США), «Pliva-Lachema» (Чехия), «Витал-Диагностикс» (Россия). ЛПВП определяли после осаждения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорновольфрамовой кислотой. ТГ обнаруживали с помощью энзиматического триглицеридоксидазного метода с использованием коммерческих диагностических наборов.
ЛПНП и ЛПОНП определяли расчетными методами по формуле Фридвальда: ЛПОНП = ТГ / 2,2; ЛПНП = ОХС – ЛПВП – ХС ЛПОНП.
Измерение биохимических параметров сыворотки проводили на биохимических анализаторах Ultra фирмы «Kone» (Финляндия) или BM-System 4010 фирмы «Hoffmann La Rosh» (Швейцария). Приборы калибровали с использованием калибраторов фирм «Kone», «Beckman» (США). В качестве контрольной сыворотки использовали Precinorm, Precipath фирмы «Hoffmann La Rosh» и Лионорм фирмы «Pliva-Lachema». Расчет индекса атерогенности (ИА) производился по формуле: ИА = ОХС – ЛПВП / ЛПВП.
Эхокардиографию (ЭхоКГ) осуществляли по общепринятой методике в М – , В – и Д режимах на аппарате «Voluson 730 Expert» (США), с использованием датчика 2,5 мГц. Состояние глобальной систолической функции левого желудочка определяли по ФВЛЖ – фракции выброса левого желудочка, %, измеряли размеры полостей сердца. По совокупности данных оценивалась сократительная способность миокарда, ригидность и тенденция к гипертрофии миокарда.
Суточное мониторирование ЭКГ осуществлялось на 14-15 сут пребывания больного в стационаре, через 3 и 6 мес наблюдения. Исследование проводилось с помощью трехканальной цифровой записи электрических потенциалов с поверхности грудной клетки пациента на жесткий диск приемного устройства ЭКГ с последующей компьютерной обработкой данных по программе «КТ-4000» (Инкарт, Санкт-Петербург).
Оценка основных критериев клинического состояния больного проводилась в день поступления в клинику, в конце стационарного периода (14-15 сут) лечения и через 3 и 6 мес от начала заболевания. Так, на 14-15 сут ИМ проводилась оценка показателей гликемии, определение HbA1c, липидного профиля, ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ, при котором определялось количество экстрасистол и длительность (в мин) ишемических изменений сегмента ST.
Через 3 и 6 мес исследовалась динамика клинического течения заболевания, проводился двукратный семиразовый гликемический профиль, определялся HbA1c и липидограмма, выполнялась ЭхоКГ и суточное мониторирование ЭКГ, оценивалось количество макрососудистых осложнений, количество повторных госпитализаций, смертельные исходы. Всем больным (1-3 группы) было рекомендовано соблюдение антиатерогенной диеты и контроля калорийности пищи энергозатратам организма.
За время исследования больные СД 2 – го типа (1 и 2 основные группы) в постинфарктном периоде получали инсулинотерапию с 14–15-х суток нахождения в стационаре, а именно: инсулин хумалог, фирмы «Eli Lilli» (США) перед основными приемами пищи в суточной дозе 28,67 ± 2,32 ед.; инсулин лантус, фирмы «Sanofi -Aventis» (Франция) один раз в сутки в дозе 15,62 ± 2,61 ед., инсулин НПХ фирмы «Eli Lilli» (США) дважды в сутки в дозе 32,55 ± 4,13 ед. Контроль безопасности приема препаратов осуществлялся по клиническим и биохимическим признакам. Кроме того, всем больным проводилась стандартная антиангинальная и антикоагулянтная терапия.
Обработка данных по поведению ВСОЧ в m – мерном пространстве состояний для больных СД 2 – го типа проводилась с использованием оригинальной зарегистрированной программы: «Идентификация параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в m - мерном фазовом пространстве», предназначенной для использования в научных исследованиях систем с хаотической организацией. Программа позволяет представить и рассчитать в фазовом пространстве с выбранными фазовыми координатами параметры квазиаттрактора состояния динамической системы. Исходные параметры (координаты в m – мерном пространстве) вводились вручную или из текстового файла. При этом в многомерном фазовом пространстве состояний (ФПС) производился анализ параметров многомерного параллелепипеда, ограничивающего квазиаттрактораттрактор движения вектора состояния системы: объема V; координат геометрического и стохастического центров (координаты xсi и xsi) и расстояния rx между ними (показатель асимметрии стохастического и хаотического центров).
Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики для малых рядов наблюдения, вычисляя среднюю арифметическую (М), ее среднюю ошибку (m), среднеквадратическое отклонение (). Для оценки достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стьюдента (t) и величину вероятности (Р). Сопоставляя интенсивные показатели, использовали альтернативное варьирование, определяя те же величины. Оценка достоверности различий изучаемых показателей проводилась no t - критерию Стьюдента для несвязанных выборок при уровне значимости Р<0,05.
Для выявления корреляционной зависимости вычислялся коэффициент корреляции рангов Спирмена (r), который является непараметрическим аналогом коэффициента Пирсона для интервальных и порядковых переменных, не подчиняющихся нормальному распределению. Коэффициент равен +1,0 при прямой связи, –1,0 – при обратной связи, 0 – при отсутствии связи. Сила корреляционной связи оценивалась качественно: при r от 0 до –0,3 и до +0,3 как отсутствие её или слабая; при r до 0,5 – как умеренная; при r от 0,51 до 0,7 – как средняя; при r более 0,71 – как сильная. Полученный цифровой материал обрабатывали на компьютере Pentium 4 с использованием пакета программ «Statistica for Windows ver. 5.1.»
