Введение к работе
Актуальность. Синдром хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается одной из нерешенных проблем современной кардиологии
(Беленков Ю.Н. и соавт.,2002; Мареев В.Ю. и соавт.,2002; АгеевФ.Т.,АрбалишвилиГ.Н.,2003; Yancy C.W.,2004). Развитие ХСН сопровождается нарушениями нагнетательной функции сердца, базального тонуса сосудов, снижением перфузии и обмена в тканях, а также изменениями нейрогуморальной регуляции кровообращения как в отношении центральных, так и периферических механизмов (КарповЮ.А.,2002;Сумин А.Н. и соавт.,2003;БойцовС.А.,2005;van Billson M. et al.,2004). В развитии неадекватности кровоснабжения тканей с потребностями их метаболизма при ХСН, а также артериальной гипертензии (АГ) имеет значение дисфункция эндотелия, под которой понимают нарушение баланса взаимоотношений между вазоконстрикторными и вазодилататорными факторами, которые секретируются эндотелием сосудистой стенки.
Наиболее значимыми вазоактивными соединениями, секретируемыми эндотелием сосудов, являются оксид азота и эндотелин 1 (Карпов Ю.А.,2002; Петрищев Н.И., Власов Т.Д., 2003).
Оксид азота, обладающий вазодилятаторным действием, образуется из
L-аргинина с помощью NO-синтаз (Moncada S et al., 1997) при участии кислорода. Эндотелин 1 (Yanagisava M. et al.,1989) обладает преимущественно вазоконстрикторным эффектом, но при действии на рецепторы эндотелина типа В1 приводит к выделению NO и вазодилятации. В то же время значение
дефицита кислорода в регуляции секреции оксида азота и эндотелина 1 остается противоречивым.
Практически нет данных о роли эритроцитов в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов в условиях дефицита кислорода.
Не изучено влияние длительного дефицита кислорода на секрецию оксида азота при моделировании экспериментальной сердечной недостаточности.
Недостаточно изучены сами механизмы развития дисфункции эндотелия сосудистой стенки при АГ и ХСН. В частности, не исследованы особенности секреции эндотелина 1 и оксида азота при АГ и ХСН, не изучена роль циркулирующих в крови эритроцитов в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов при АГ и ХСН. Нет единой точки зрения о роли дефицита кислорода в развитии дисфункции эндотелия у больных ХСН.
Цель исследования Определение роли эндотелий-зависимых механизмов регуляции тонуса сосудов в развитии артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности и направлений их коррекции у указанной категории больных.
Задачи исследования :
-
Изучить в экспериментах на животных влияние острого и хронического дефицита кислорода на содержание эндотелина 1 и оксида азота (по количеству NO2 и NO3) в плазме крови и сопоставить указанные показатели с реакциями сосудов, параметрами циркулирующих в крови эритроцитов и центральной гемодинамики.
-
Определить влияние длительного дефицита кислорода на секрецию оксида азота (по количеству NO2 и NO3 в плазме крови) при экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности у крыс.
-
Изучить особенности эндотелий-зависимых механизмов регуляции тонуса сосудов у больных артериальной гипертензией I-II стадии.
-
Исследовать содержание в крови эндотелина 1 и стойких метаболитов оксида азота, а также уровень экспрессии еNOS у больных ХСН I-IV ФК. Определить роль дефицита кислорода в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов при ХСН I-IV ФК.
-
Выявить особенности механизмов развития эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью.
Научная новизна
Впервые показано, что количество эндотелина 1 и стойких метаболитов оксида азота в плазме крови при острой и хронической гипоксии у крыс повышается, при этом эндотелий-зависимые реакции сосудов на действие ацетилхолина при острой гипоксии сохраняются, а при хронической гипоксии редуцируются.
Впервые выявлена роль длительного дефицита кислорода в повышении количества стойких метаболитов оксида азота в плазме крови у крыс при моделировании экспериментальной хронической сердечной недостаточности.
Впервые изучены особенности развития дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией. Впервые выявлены особенности изменения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, количества эндотелина 1 и стойких метаболитов оксида азота в плазме крови у больных артериальной гипертензией I-II стадии и ХСН в зависимости от функционального класса. Выявлена связь экспрессии eNO- синтазы и уровня дефицита кислорода в тканях при ХСН.
Обнаружено, что нарушения в эндотелий-зависимых механизмах регуляции сосудистого тонуса при АГ и ХСН приводят к функциональному ремоделированию сосудов (по данным соотношения интимы-медии) и определяют прогрессирование артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
Сформулирована концепция дисфункции эндотелия при АГ и ХСН, и ее роли в развитии этой патологии.
Практическая значимость работы
Рекомендовано использовать исследование с помощью ультразвука высокого разрешения толщины комплекса интима-медия для определения стадии функционального ремоделирования сосудов, что можно использовать как для выявления степени декомпенсации, так и адекватности лечения у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью.
Предложено учитывать выраженность нарушений обмена оксида азота и эндотелина 1 в организме больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью для определения степени тяжести указанных состояний и прогнозирования течения как АГ так и ХСН.
Для контроля за нарушениями эндотелий-зависимых механизмов регуляции тонуса сосудов у больных АГ и ХСН необходимо проводить определение уровней eNO-синтазы, а также содержания NO2, NO3 и эндотелина 1 в плазме крови.
Следует учитывать особенности развития дисфункции эндотелия у лиц с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью при фармакологической коррекции этих состояний.
При артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности целесообразно проводить определение выраженности нарушений эндотелий-зависимых и эндотелий-независимых механизмов регуляции тонуса сосудов по D.S.Celermajer et al. (1992) для оценки резервных возможностей организма.
Внедрение результатов исследования:
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ Оренбургской областной клинической больницы №2, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии и кафедре нормальной физиологии ГОУ ВПО ОрГМА Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
Положения, выносимые на защиту
-
Воспроизведение острого и хронического дефицита кислорода у крыс
вызывает увеличение в плазме крови количества стойких метаболитов
оксида азота и эндотелина 1. В то же время эндотелий-зависимые
реакции сосудов на действие ацетилхолина при острой гипоксии
сохраняются, а при хронической гипоксии редуцируются.
-
Хроническая гипоксия приводит к повышению количества стойких метаболитов оксида азота в плазме крови у крыс при моделировании
экспериментальной хронической сердечной недостаточности.
3. Развитие дисфункции эндотелия сосудистой стенки у больных АГ и
ХСН вызывает ремоделирование сосудов и сказывается на
прогрессировании указанной патологии.
4. Нарушение оксигенации тканей у больных ХСН вызывает снижение
экспрессии eNOS и рост в плазме крови количества эндотелина 1 и
стойких метаболитов оксида азота.
Апробация работы.
Основные результаты работы представлены и обсуждены на ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности в «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», Москва,2003, 2004,2005гг.;
на 1 съезде физиологов СНГ, Сочи, 2005г.;
на IV Российской конференции с международным участием «Гипоксия, механизмы адаптации, коррекция», Москва,2005г.;
на VI международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2005г.;
на V и VI межрегиональной научно-практической конференции Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины», Оренбург, 2004, 2005 гг.;
на Российской научно-практической конференции с международным участием
«Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии», Курск,2006г.;
на II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога», Москва, 2006.;
на межрегиональной научно-практической конференции « Актуальные вопросы внутренних болезней», Челябинск, 2006г.;
на IV международной конференции «Дисфункция эндотелия : экспериментальные и клинические исследования», Витебск, 2006г.
на VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке»,Москва,2006.;
на I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006»,Москва,2006.;
на II cъезде кардиологов Уральского федерального округа, Екатеринбург,2007.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 30 работ, из них 8 в рецензируемых журналах.
Cтруктура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендации, а также списка литературы.
Диссертация изложена машинописным текстом на 270 страницах, включает 64 таблицы и 50 рисунков, а также список литературы, состоящий из 483 работ отечественных и зарубежных авторов.
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава, на базе ГУЗ Оренбургская областная клиническая больница №2, кафедре нормальной физиологии ГОУ ВПО ОрГМА Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
