Введение к работе
Актуальность, Синдром хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается одной из нерешенных проблем современной кардиологии (Беленков ЮН и соавт, 2002, Мареев В Ю и соавт, 2002, АгеевФТ, Арбалишвили ГН, 2003, Yancy С W, 2004) Рзззигие ХСН сопровождается нарушениями нагнетательной функции сердца, базальної о тонуса сосудов, снижением перфузии и обмена в тканях, а также изменениями нейрогуморальной регуляции кровообращения как в отношении центральных, так и периферических механизмов (Карпов Ю А, 2002, Сумин А Н и соавт, 2003, Бойцов С А , 2005, van Billson М et а], 2004) В развитии неадекватности кровоснабжения тканей с потребностями и\ метаболизма при ХСН, а также артериальной гипертеизии (АГ) имеет значение дисфункция эндотетая, под которой понимают нарушение баланса взаимоотношений между вазоконстригторкыми и вазодилагаторными факторами, которые секреіируются эндотелием сосудистой стенки
Наиболее значимыми вазоактивными соединениями, секретируемыми эндотелием сосудов, являются оксид азота и эндотелии ! (Карпов 10 А ,2002, Пегрищев Н Н , Власов Т Д, 2003)
Оксид азота, обладающий вазодилятаторным действием, образуется из L-аргинина с помощью NO-синтаз (Moncada S ct а!, 1997) при участи кислорода Эндотелии 1 (Yanagisava М etai, 1989) обладает преимущественно вазоконстрикторным эффектом, но при действии на рецепторы эндотелина типа В] приводит к выделению NO и вазодилятации В то же время значение дефицита кислорода в регуляции секреции оксида азота и эндотелина 1 осіаетея противоречивым
Практически нет данных о роли эритроцитов в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов в условиях дефицита кислорода Не изучено влияние длительного дефицита кислорода на секрецию оксида азота при моделировании экспериментальной сердечной недостаточности
Недостаточно изучены сами механизмы развития дисфункции эндотелия сос\ диетой стенки при АГ и ХСН В частности, не исследованы особенности секреции эндотелина 1 и оксида азота при АГ и ХСН, не изучена роль циркулирующих в крови эритроцитов в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов при АГ и ХСН Нет единой точки зрения о роли дефицита кислорода в развитии дисфункции эндотечия у больных ХСН
Цель исследования. Определение роли эндотелий-зависимых механизмов регуляции тонуса сосудов в развитии артериальной гииертензии и хронической сердечной недостаточности и направлений их коррекции у указанной категории больных
Задачи исследования
1 Изучить в экспериментах на укивотных влияние острого и хронического дефицита кислорода на содержание эндотелина I и оксида азота (по количеству N02 и NO3) в плазме крови и сопоставить указанные показатели с реакциями сосудов, параметрами циркулирующих в крови эритроцитов и центральной гемодинамики
2 Определить влияние длительного дефицита кислорода на секрецию оксида азота (по количеству N0} и $Ю% в плазме крови) при экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности у крыс
3 Изучить особенности эндотелий-зависимых механизмов реіуляции тонуса сосудов у больных артериальной гипертензией 1-11 стадии
4 Исследовать содержание в крови эндотелина I и стойких метаболитов оксида азота, а также уровень экспрессии cNOS у больных ХСН I-IV ФК Определить роль дефицита кислорода в эндотелий-зависимых механизмах регуляции тонуса сосудов при ХСН I-IV ФК
5 Выявить особенности механизмов развития эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной Недостаточностью Научная новизна
Впервые показано, что количество эндотелина 1 и стойких метаболитов оксида азота в плазме крови при острой и хронической гипоксии у крыс повышается, при этом эндотелий-зависимые реакции сосудов на действие ацетилхолина при острой гипоксии сохраняются, а при хронической гипоксии редуцируются
Впервые выявлена роль длительного дефицита кислорода в повышении количества стойких метаболитов оксида азота в плазме крови у крыс при моделировании экспериментальной хронической сердечной недостаточности
Впервые изучены особенности развития дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией Впервые выявлены особенности изменения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, количества эндотелина 1 и стойких метаболитов оксида азота в плазме крови у больных артериальной гипертензией [-II стадии и ХСН в зависимости от функционального класса Выявлена связь экспрессии eNO синтазы и урозня дефицита кис города в тканях при ХСН
Обнаружено, что нарушения в эндотелий-зависимых механизмах регуляции сосудистого тонуса при АГ и ХСН приводят к функциональному ремоделированию сосудов (но данным соотношения интимы-медии) и определяют прогрессирование артериальной гипертензли и хронической сердечной недостаточное!и
Сформулирована концепция дисфункции эндотелия при АГ и ХСН, и ее роли в развитии этой патологии
Практическая значимость работы
Рекомендовано использовать исследование с помощью ультразвука высокого разрешения толщины комплекса иотима-медия для определения степени фуїікционального ремоделирования сосудов, что можно использовать как для выявления уровня декомпенсации, так и адекватности лечения у ботьных артериальной гипертсизией и хронической сердечной недостаточностью
Предложено учитывать выраженность нарушений обмена оксида азота и эндотедина 1 в организме больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью для определения степени тяжести указанных состояний и прогнозирования течения как АГтак и ХСН
Для контротя за нарушениями эндотелий-зависимых механизмов регулящш тонуса сосудов у больных ЛГ и ХСН необходимо проводить определение уровней eNO-синтазы, а также содержания N02, NO и эндотелина \ в плазме крови
Следует учитывать особенности развития дисфункции эндотелия у лиц с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью при фармакологической коррекции этих состояний
При артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности целесообразно проводить определение выраженности нарушений эндотелий-зависимых и эндотелий-независимых механизмов регуляции тонуса сосудов по D S Ceiermajer et al (1992) для оценки резервных возможностей организма
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 2», используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии им РГ Межебовского с курсом клинической фармакологии и кафедре нормальной физиологии ГО У ВПО ОрГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ
Положения, выносимые на зашиту
1 Воспроизведение острого и хронического дефицита кислорода у крыс вызывает увеличение в плазме крови количества стойких метаболитов оксида азота и эндотелина 1 В то же время эндотелий-зависимые реакции сосудов на действие аистиллолииа при острой гипоксии сохраняются, а при хронической гипоксии редуцируются
2 Хроническая гипоксия приводит к повышению количества стойких метаболитов оксида азота в плазме крови у крыс при моделировании экспериментальной хронической сердечной недостаточности
3 Развитие дисфункции эндотелия сосудистой стенки у больных АГ и ХСН вызывает ремоделирование сосудов и сказывается на прогрессировании указанной патологии
4 Нарушение оксигенации тканей у больных ХСН вызывает снижение экспрессии eNOS и рост в плазме крови количества эндотелина 1 и стойких метаболитов оксида азота
Апробация работы
Основные результаты работы представлены и обсуждены на
- ежеі одной Всероссийской конференции общества специалистов но сердечной недостаточности в «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», Москва, 2003, 2004, 2005 гг,
- I съезде физиологов СНГ, Сочи, 2005г ,
- IV Российской конференции с международным участием «I ипоксия, механизмы адаптации, коррекция», Москва,2005г,
- VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2005г ,
- V и VI межрегиональных научно-практических конференциях Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины», Оренбург, 2004, 2005 гг ,
- Российской на\чно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мулыифакторной патологии», Курск, 2006 г, - И Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная і иперюння в практике врача терзпеыа, невролога, эндокринолога и кардиолога», Москва, 2006,
- Мсяфсгнональнон научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних бопезней», Челябинск, 2006г ,
IV Международной конференции «Дисфункция эндотелия экспериментальные и клинические исследования», Витебск, 2006г
- VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006 ,
- I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 2006 ,
- II съезде кардиологов Уральского федерального округа, Екатеринбурі, 2007
Публикации
По материалам диссертации опубликована 31 работа, из них 9 в рецензируемых журналах
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования четырех глав собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы
Диссертация изложена машинописным текстом на 270 страницах, включает 64 таблицы и 50 рисунков, а также список литературы, состоящий из 483 работ отечественных и зарубежных авторов
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им Р Г Межебовского с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава, на базе ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2», кафедре нормальной физиологии ГОУ ВПО ОрГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ
