Введение к работе
Актуальность проблемы. Современная
онкология располагает обширным спектром цитостатических средств, используемых для лечения злокачественных новообразований. Однако подавляющее большинство из известных антиблас-томных препаратов обладает .токсическим действием на кроветворную систему, что является одной из основных причин, ограничивающих возможности химиотерапии (Гершанович М.Л., 1982; Голь-дберг Е.Д., Новицкий В.В., Сальник Б.Ю. и др., 1984; Проценко Л.Д., Булкина З.П., 1985).
В этой связи встает вопрос о создании препаратов, способных восстанавливать костномозговое кроветворение, подавленное цитостатиками. Целенаправленная разработка высокоэффективных, патогенетически обоснованных методов фармакологической коррекции нарушений в системе крови в настоящее время осуществляется с учетом сложнейших механизмов функционирования кроветворной ткани в норме и при экстремальных воздействиях (Гольдберг .Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. и др., 1990). Такой научный подход к указанной проблеме открывает перспективу использования в качестве гемостимуляторов препаратов, созданных на основе естественных регуляторов гемопоэза и их производных. Поиск в этом направлении постоянно продолжается, поскольку ни одно из применяемых сегодня в клинике лекарственных средств не удовлетворяет требованиям онкологов в силу ряда причин: низкие ге-мостимулирующие свойства (нуклеинат натрия, витамины, зимозан, продигиозан, элеутерококк), серьезные побочные эффекты (коло-ниестимулирующие факторы, интерлейкины) (Иране Л.Ю., Салазем-ниеце Г.Д., 1980; Гершанович М.Л., 1982; Пашинский В.Г.; 1988;
Sieff A. Colin, 1987; Murfy M.J., Rizzoly V., 1990).
Внимание исследователей в последнее время привлекает из} чение в качестве потенциальных гемостимуляторов гликозаминої ликанов и их производных. Являясь естественным компоненте клеточной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, ГАГ, входя: кроме того, в состав основных гемопоэтинов (Серов В.В., Шехт< А.Б., 1981; Харченко М.Ф., Шатская Т.Л., Остроумова С.С. др., 1984). Современные представления о ГАГ, их участии межклеточных взаимодействиях и способности выступать в качес: ве гуморальных регуляторних факторов, позволяют предположи: возможность использования этих соединений для стимуляции ПС давленного кроветворения (Юшков Б.Г., 1984; Ястребов А.П., К* ков Б.Г., 1988; Dexter Т.М., 1982; Noordegraaf Е.М., Ploemac her R.E., 1980; Vannucchi S., Fibbi G., Cella С. e.a., 1980),
Ранее было показано, что D-глюкуроновая кислота, входящ в состав большинства гликозаминогликанов, при внутривенні введении мышам стимулирует процессы восстановления костномо; гового грануломоноцитопоэза в условиях гипоплазии кроветворі ния, вызванной циклофосфаном (Симанина Е.В., 1990; Гольдбе] Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. и др., 1993). Установлено такі наличие гемостимулирующих свойств у некоторых препаратов ра тительного происхождения (экстракт шлемника байкальского, ба калинат-лизин), содержащих остатки глюкуроновой кислоты (Уди цевС.Н., Разина Т.Г., Кузнецов В.В., 1988; Абрамова Е.В 1992;' Агафонов В.И., 1993). В продолжение начатых исследован] особого внимания заслуживает глицирам - препарат, молекула к торого содержит в своем составе два остатка глюкуроновой к» лоты. Глицирам выделен из корней солодки голой и традицион:
применяется в качестве противовоспалительного средства при бронхолегочных, аллергических и других заболеваниях (Азимов М.М., 1980; КорсунВ.Ф.. 1993; Машковский М.Д., 1985; Нуралиев Ю.Н., 1988). Выявление гемопоэзиндуцирующих свойств у данного препарата позволило бы расширить его клиническое применение.
Цель исследования. Изучить возможность стимуляции костномозгового кроветворения с помощью глицирама и вскрыть механизмы регуляторних влияний препарата на гемопоэз в условиях цитостатической миелодепрессии, вызванной введением 5-фторурадила, либо циклофосфана.
Основные задачи исследования.
-
Изучить механизмы восстановления гемопоэза, подавленного 5-фторурацилом, либо циклофосфаном.
-
Оценить модулирующее влияние глицирама на кроветворение в условиях гемодепрессии, вызванной 5-фторурацилом, либо циклофосфаном.
-
Вскрыть возможные механизмы регуляторного влияния глицирама на гемопоэз в условиях гипоплазии костномозгового кроветворения.
Научная новизна работы.
В работе впервые в сравнительном аспекте изучены механизмы регенерации гемопоэза в условиях миелодепрессии, вызванной антиметаболитом (5-фторурацил), либо алкилирующим агентом (циклофосфан). Показано, что различный характер постцитостатн-ческой репарации после введения 5-фторурадила,. либо циклофосфана, обусловлен различной степенью повреждающего влияния указанных препаратов на функциональное состояние элементов ГИМ. Впервые продемонстрирована возможность коррекции с помощью
глицирама нарушений со стороны системы крови при цитостатичес-кой миелодепрессии. Выявлена способность глицирама стимулировать преимущественно процессы костномозгового гранулоцитопоэза в условиях гипоплазии кроветворения, вызванной 5-фторурацилом и, в меньшей степени, циклофосфаном. Стимуляция процессов регенерации кроветворения под действием глицирама сопровождается повышением функциональной активности клеточных элементов адге-зирующей фракции ГИМ (активация секреции ЭПА и КСА), увеличением концентрации в костном мозге эритроидных и грануломоноци-тарных клеток-предшественников.
Практическая значимость. В результате проведенных экспериментов разработан принципиально новый патогенетически обоснованный метод фармакологической коррекции гипопластических состояний кроветворения, возникающих в условиях цитостатической химиотерапии ( заявка на изобретение N 94013606 "Гемостимулятор"; приоритет от 18.04.94 г.; положительное решение от 27.05.96 г.). Полученные результаты являются основой для проведения клинических исследований по изучению возможности применения глицирама с целью коррекции нарушений в системе крови в условиях противоопухолевой химиотерапии.
Положения, выносимые на защиту.
-
Регенерация гемопоэза в условиях гипоплазии кроветворения, вызванной 5-фторурацилом, характеризуется более поздним, по сравнению с циклофосфаном, повыиением функциональной активности клеточных элементов ГИМ и увеличением содержания в костном мозге есєх типов клеток-предшественников.
-
Глицирам в условиях цитостатической миелодепрессии при перорапміом применении стимулирует преимущественно процессы
восстановления костномозгового гранулоцитопоэза.
3. В основе активирующего влияния глицирама на процессы постцитостатпческои регенерации гемопоэаа лежит стимуляция функциональной активности адгезирующих элементов ГИМ, сопро-вождающаяся увеличением секреции гуморальных факторов роста, повышением содержания в костном мозге кроветворных прекурсоров.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции, посвященной 10-летию НИИ фармакологии ТНЦ РАМН (Томск, 1994); на П-ом Международном симпозиуме фонда медицинского обмена Японии, России и стран Северо-восточной Азии (Владивосток, 1994); на конферкнции НИИ фармакологии ТНЦ РАМН "Создание новых ге-мостимуляторов" (Томск, 1996); на П-ом Международном конгрессе по иммунореабилитации (Ангалия, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 8 - в центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 192 стршшцах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 25 таблицами. Библиографический, указатель включает 282 источника, из них 170 отечественных и 112 иностранных.
