Введение к работе
Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной медицины труда является изучение патогенеза профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний, механизмов формирования клинических особенностей и вариантов течения патологии нервной системы от воздействия факторов производственной среды и неблагоприятных факторов трудового процесса. За последние годы в России зарегистрировано свыше 120 тыс. больных с впервые установленным диагнозом профзаболевания, причем 97% из них составляют хронические заболевания, влекущие за собой ограничения профессиональной пригодности и трудоспособности (Н.Ф. Измеров, 2001, 2006). При этом на долю патологии нервной системы, приходится около 20% случаев (Л.А. Тарасова, 1996). Иркутская область относится к регионам со стабильно высокими показателями профессиональной заболеваемости (В.С. Рукавишников и др., 2000, 2006). А в общей структуре отраслей с наиболее частой регистрацией профессиональных заболеваний, химическая промышленность занимает четвертое место, причем химические вещества входят в состав пяти основных факторов, вызывающих хронические профессиональные заболевания (Национальный доклад, 2001).
Учитывая разнообразие спектра действия химических веществ – от общетоксического, раздражающего, сенсибилизирующего до специфично-направленного действия на разные органы, среди которых нервная система является главной интегративно-регуляторной системой, представляется актуальным изучение ранних нарушений, характеризующих патогенетически значимые изменения, сопровождающие развитие производственно-обусловленной и профессиональной патологии нервной системы.
К наиболее распространенным общесистемным модификациям обмена веществ, сопровождающим развитие большого числа заболеваний, в том числе и нервной системы, являются дислипидемии (А.Н. Климов, 1999; В.Н. Титов, 2010). Последние, как правило, сопровождаются развитием оксидативного стресса, обусловленным избыточным образованием свободных радикалов и активных форм кислорода, одним из источников образования которых, а также их прямой мишенью, является печень (В.З. Ланкин, 2004; D. Giustarini et al., 2011; D. Grotto et al., 2011). Токсическое действие свободных радикалов предотвращается функционированием различных антиоксидантных систем, активность которых в организме снижается под влиянием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов(A. Galanis et al., 2009). Состояние анти- и прооксидантной систем является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития патологических состояний, обусловленных снижением мозгового кровотока (R.G. Cutler et al., 2004). В течение последних десятилетий рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса в повреждении клеток мозга (Болдырев А.А., 2001; Xianrong Mao, 2006; M. Ailton et al., 2011). В то же время роль изменений в системе «свободнорадикальное перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» при формировании заболеваний нервной системы у работающих химических производств изучена недостаточно. Кроме этого отсутствуют сведения о закономерностях и особенностях формирования метаболических нарушений, в разные стадии ответных реакций организма работающих в условиях воздействия различных нейротоксикантов, а также роль экспозиционной нагрузки в качестве возможного предиктора формирующихся изменений.
Учитывая данные многолетних исследований сотрудников Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН о клинических особенностях нейроинтоксикаций, сделан вывод о преобладании у лиц, контактирующих с нейротоксическими веществами, ранних психопатологических изменений над неврологической симптоматикой (О.Л. Лахман О.Л. и др., 2000, 2004, 2006; О.К. Андреева и др., 2002; В.Г. Колесов и др., 2002, 2003, 2004). В связи с этим перспективным является изучение механизмов расстройств деятельности сигнальной трансдукции в процессе формирования психопатологических и неврологических нарушений, которые могут определять различные нейромедиаторные системы. (G.F. Sitdikova et al., 2006; J.H. Nicholas et al., 2009; M. Olczak et al., 2011). К настоящему времени накоплены некоторые данные о модификации биохимических показателей при неврологических нарушениях. При этом наиболее выраженные изменения отмечены в белом веществе мозга, где уменьшается количество белков и липидов миелина, появляются эфиры холестерина и кислый глиальный фибриллярный белок (Tang Guomei, 2006). Определенное значение в патогенезе неврологических нарушений отводится изменениям в системе факторов роста (C Escartin. et al., 2007). В частности, установлено повышение уровня инсулиноподобного и тромбоцитарного факторов роста в зоне поражения нервной ткани (С. Escartin et al., 2007), а снижение уровня BDNF и увеличение экспрессии фактора роста нервов сопровождает развитие дегенеративных процессов (S Daniel,2006; J. Burkhalter,2007). В то же время, остается невыясненной роль нейротрофических факторов и нейромедиаторов в развитии патологических процессов в нервной системе, обусловленных воздействием нейротоксикантов.
Все вышеизложенное, в том числе крайне недостаточная информация о наличии зависимости «доза-эффект» в отношении биохимических показателей у работающих в условиях экспозиции нейротоксикантами, а также противоречивость и разрозненность информации, касающейся роли метаболических нарушений в формировании патологии нервной системы от воздействия химических факторов, обусловили актуальность настоящего исследования.
Цель исследования. Выявить закономерности и особенности формирования нарушений биохимических процессов у работающих в условиях экспозиции производственными нейротоксикантами, в зависимости от степени выраженности неврологических проявлений и у лиц в раннем и отдаленном периодах интоксикаций.
Задачи исследования.
-
Изучить в динамике характер изменений биохимических процессов у работающих, контактирующих с нейротоксикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения) в производственных условиях, в зависимости от стажа и профессии.
-
Оценить особенности изменений биохимического статуса в динамике формирования и прогрессирования профессиональных нейроинтоксикаций.
-
Исследовать характер нейромедиаторного обмена у работающих в контакте с профессиональными нейротоксикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения), при формировании начальных проявлений нарушений нервно-психической сферы и у лиц в раннем и отдаленном периоде интоксикаций.
-
Определить степень детерминированности биохимических показателей экспозиционной нагрузкой, стажем, возрастом у работающих в контакте с профессиональными токсикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения) и у лиц в раннем и отдаленном периоде интоксикаций.
-
Обосновать основные изменения биохимических процессов, характеризующих донозологические проявления у стажированных работающих, у лиц с ранними признаками нарушений нервно-психической сферы и в отдаленном периоде интоксикаций.
-
Выявить взаимосвязи между показателями в системах ПОЛ-АОЗ, липидного и нейромедиаторного обменов у стажированных работающих, в динамике формирования ранних нарушений нервно-психической сферы и в отдаленном периоде интоксикации.
Научная новизна.
Установлено, что при хроническом воздействии ртути и винилхлорида главным определяющим фактором степени выраженности метаболических изменений при формировании начальных признаков нарушений нервно-психической сферы у работающих является экспозиционная нагрузка. Основным детерминирующим фактором развития нарушений биохимических показателей у пожарных служит дозовременная нагрузка, опосредованная количеством часов, проведенных при тушении пожаров.
Доказано, что вне зависимости от воздействующего токсического фактора (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических веществ) последовательность нарушений холестеринового обмена проатерогенного характера у работающих имеет общую закономерность: на первоначальном этапе происходит снижение уровня ХС ЛПВП и увеличение индекса атерогенности, затем – повышение содержания общего холестерина, сопровождающееся в дальнейшем увеличением концентрации ХС ЛПНП. Особенностью хронического воздействия винилхлорида в условиях производства и комплекса токсических продуктов горения на процессы липидного обмена является вовлечение в процесс атерогенеза ЛПОНП.
Выявлено, что максимальная выраженность модификации показателей липидного обмена в динамике обследования при хроническом воздействии ртути отмечается в начальный период экспозиции, винилхлорида – при стаже работы более 15 лет. В патогенезе токсической энцефалопатии, индуцированной парами ртути и комплексом токсических продуктов горения, важную роль играют проатерогенные нарушения, формирующиеся в более ранние сроки, чем при воздействии винилхлорида. У работающих в процессе формирования ранних признаков интоксикации ртутью установлено прогрессирование нарушений липидного обмена в динамике обследования, в то время как у лиц в отдаленном периоде хронической интоксикацией изменений сформировавшихся нарушений данного обмена не происходит.
Показано, что общей закономерностью изменений показателей белковых фракций при воздействии всех изучаемых токсических факторов является снижение уровня 1-глобулинов и увеличение содержания протеинов 1-фракции. В то время как этапность формирования и выраженность данных изменений имеют свои особенности: при хроническом контакте с ртутью первоначальной модификации подвергается содержание 1-глобулинов, при воздействии комплекса токсических веществ – 1-протеинов, экспозиция винилхлоридом вызывает изменение обеих белковых фракций в пределах референсных величин.
Выявлены особенности модификации показателей окислительного стресса у работающих в динамике экспозиционной нагрузки в зависимости от токсического фактора: ртуть вызывает, прежде всего, нарушение ферментативных компонентов системы, воздействие винилхлорида приводит, в первую очередь, к накоплению вторичных продуктов ПОЛ.
Впервые установлено, что в период формирования начальных проявлений нарушений нервно-психической сферы у работающих в контакте с ртутью отмечается компенсаторное увеличение сывороточной концентрации цилиарного нейротрофического фактора и норадреналина, которое приобретает декомпенсированный характер при установленном диагнозе ртутной интоксикации, что является свидетельством прогрессирования патологического процесса. В отдаленном периоде интоксикации изменение нейрохимического статуса характеризуется увеличением содержания дофамина, серотонина и гистамина, определяющим психоэмоциональные, когнитивные и личностно-волевые особенности обследуемых. Хроническое воздействие винилхлорида на работающих проявляется, прежде всего, ростом концентрации гистамина в динамике обследования.
Показано, что у работающих без признаков нарушений нервно-психической сферы экспозиционная нагрузка ртутью или винилхлоридом является единственным предиктором уровня биохимических показателей. При этом максимальная степень детерминированности данным признаком при воздействии винилхлорида отмечается на начальных этапах экспозиции, а при контакте с ртутью – с ее увеличением.
Установлено, что детерминированность уровня неспецифических биохимических показателей экспозиционной нагрузкой ртутью у работающих повышается с увеличением степени выраженности нарушений нервно-психической сферы и отсутствует в отдаленном периоде интоксикации. В отношении нейрохимических показателей, характеризующих состояние нервной системы, наблюдается противоположная закономерность: максимальное количество детерминированных связей регистрируется у лиц с хронической ртутной интоксикацией в отдаленном периоде и не выявляется у лиц без признаков нарушений нервно-психической сферы.
Теоретическая значимость работы заключается:
– в дополнении новыми знаниями концепции формирования интоксикации при воздействии производственных нейротропных факторов, свидетельствующими об этапности вовлечения в патологический процесс нарушений отдельных звеньев липидного, белкового и нейрохимического обменов и их патогенетической значимости;
– в расширении представлений о значимости экспозиционной нагрузки производственными нейротоксикантами при хроническом воздействии на работающих в качестве предиктора уровня биохимических показателей в зависимости от их функциональной роли в развитии патологии нервной системы, степени выраженности клинических проявлений, вида токсиканта и времени экспозиции.
– в подтверждении оригинальной научной гипотезы о производственной обусловленности проатерогенных нарушений, вызванных воздействием нейротоксикантов;
– в доказательстве наличия причинно-следственных связей между изменением уровня нейромедиаторов, нейротрофических факторов и прогрессирования патологического процесса в нервно-психической сфере от начальных проявлений до профессиональной интоксикации, у работающих в контакте с нейротропными факторами;
– в перспективном использовании выявленных закономерностей изменений биохимических процессов для обоснования точек приложения патогенетической терапии и профилактики нарушений у работающих при воздействии производственных нейротоксикантов.
Практическая значимость работы.
Выявленные закономерности изменения биохимических показателей используются в эксперименте для разработки новых схем лечения, профилактики и реабилитации лиц, подвергшихся хроническому экспонированию нейротоксикантами.
Полученные результаты комплексных исследований, включая биохимические, использованы в подготовке учебных пособий, рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России: «Клиника, диагностика нарушений в отдаленном периоде профессиональных нейроинтоксикаций» (Иркутск, 2010), а также Методических рекомендаций «Профилактика профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний у пожарных» М.Р. 2.2.9.001-2005, предназначенных для врачей центров профпатологии и лечебно-профилактических учреждений (Утв. Руководителем управления ФС по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Иркутской области от 20.12.2005); Материалы диссертации учтены при разработке областной программы “Медико-социальные мероприятия по ликвидации последствий пожара на ОАО «Иркутсккабель» 2000-2002 г.г.” ИНВ 0220.0401420.
Материалы исследований позволили сформулировать научно-обоснованные критерии и подать в ФИПС заявку на изобретение «Способ дифференциальной диагностики начальных и I степени хронической ртутной интоксикации».
Положения, выносимые на защиту.
-
Изменения биохимических показателей в организме при интоксикации ртутью, комплексом токсических продуктов горения и воздействии винилхлоридом имеют общие закономерности, которые наряду с особенностями отдельных метаболических звеньев определяют роль биохимических процессов в механизмах формирования нервно-психической сферы.
-
У стажированных работающих без признаков нарушений нервно-психической сферы главным определяющим предиктором среди стажа, возраста и экспозиции в развитии неспецифических метаболических изменений является экспозиционная нагрузка токсикантом, что характеризует ответную реакцию организма как компенсаторно-приспособительную. Появление множественной детерминированности уровня биохимических показателей у лиц с формированием нервно-психических нарушений свидетельствует о напряжении адаптационных механизмов регуляции метаболических процессов. У пациентов с установленным диагнозом интоксикации в отдаленном периоде отсутствует детерминированность уровня биохимических показателей экспозиционной нагрузкой или стажем, что является одним из признаков формирования дизрегуляционной патологии.
-
Нарушения липидного обмена при воздействии ртути, винилхлорида и комплекса токсических веществ, имеющие общую направленность и характеризующиеся последовательным снижением концентрации ХС ЛПВП ростом индекса атерогенности и содержания общего холестерина увеличением уровня ХС ЛПНП, при соответствующей модификацией уровня белковых фракций (1- и 1-глобулинов), следует считать производственно-обусловленными.
-
У работающих в контакте с ртутью дизрегуляция нейромедиаторного обмена, проявляющаяся на стадии формирования ранних признаков нарушений нервно-психической сферы, нарастает в отдаленном периоде ртутной интоксикации, приобретая при этом характер экспозиционной зависимости, и является одним из основных структурных звеньев прогрессирования профессиональной патологии.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований были доложены и обсуждены на: 1 международной научно-практической конференции «Биоэлементы», Оренбург, 2004; IV международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований 2005», Днепропетровск, 2005; VIII международной научно-практической конференции «Наука и образование 2005», Днепропетровск, 2005; 1 международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; 4 национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 2005; 70-й юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2005; 13 международном конгрессе по приполярной медицине, Новосибирск, 2006; Международной научно-практической конференции «Перспективные инновации в науке, транспорте, производстве и образовании», Одесса, 2007; Всероссийской конференции молодых ученых, Улан-Уде, 2007; Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов», Новосибирск, 2007; Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Украина, Крым, Ялта - Гурзуф, 2008; II Санкт-Петербургском международном экофоруме С-Пб, 2008, 2009; Пленуме научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразвития Российской Федерации «Методологические проблемы изучения и оценки био- и нанотехнологии (нановолны, частицы, структуры, процессы, биообъекты) в экологии человека и гигиене окружающей среды» г. Москва, 2007; III Всероссийском съезде врачей-профпатологов, г. Новосибирск, 2008; XLIII научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» г. Новокузнецк, 2008; Международной научной конференции «Проблемы биоэкологи и пути их решения» г. Саранск , 2008; Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУ НИИ МТ РАМН «Медицина труда: Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг.» г. Москва, 2008 г; Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье», г. Москва, 2008, 2012; 2nd Internetional Conferens «Immunophisiology: Natural autoimmunity in physiology and pathology», Moscow, 2008; Межрегиональном семинаре «Актуальные проблемы профессиональных нейроинтоксикаций», Ангарск, 2008; X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» г. Казань, 2009; III Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» Саранск, 2009; VI Midzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji “Naukowa przestrzec Europy – 2010”, 2010; Х международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» Санкт-Петербург, 2010, «Дни иммунологии в Сибири», г. Красноярск, 2010 года; Областном семинаре «Современные вопросы медицины труда и профпатологии» г. Ангарск, 2010 – 2012; Итоговой научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения здоровья населения Сибири», посвященной 35-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск, 2011 год; XLVI научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинаре «Актуальные вопросы современной профпатологии» Новокузнецк, 2011 г; Международной научно-практической конференции «Циркумполярная медицина: влияние факторов окружающей среды на формирование здоровья человека» Архангельск, 2011; 7 международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», г. Судак, 2011г; XV Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» г. Ленинск-Кузнецкий, 2011; III Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине», г. Казань, 2012.
Личный вклад автора. Настоящая работа является результатом 15-летних исследований Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН на предприятиях химической промышленности Иркутской области, при непосредственном участии автора в качестве ответственного исполнителя фрагмента НИР. Автором выполнено 90% исследований: проведен анализ литературных данных, сформулирована проблема, определены цель и задачи ее решения, а также методы и подходы к проведению исследований и статистической обработке полученных результатов. При непосредственном участии автора проведены лабораторные исследования биохимических показателей. Выполнено формирование базы данных, статистическая обработка полученных результатов, их обобщение и обсуждение, сформулированы выводы, оформлена диссертация, подготовлены публикации в печать и учебные пособия по теме диссертации. В выполнении отдельных фрагментов работы принимали участие врачи клиники и сотрудники Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН: лаборатории биохимии, клинико-диагностической лаборатории, лаборатории медицины труда, лаборатории физико-химических методов исследований, группы математической обработки и моделирования. Автор выражает им искреннюю благодарность за плодотворное сотрудничество, оказанное содействие, помощь и поддержку.
Диссертация выполнена по основному плану НИР Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН: НИР 013 – «Изучение особенностей формирования отдаленных последствий воздействия комплекса токсических веществ» (номер государственной регистрации № 01990009959), НИР 015 – «Оценка профессионального риска и обоснование профессиональных заболеваний пожарных» (номер государственной регистрации № 01200203346), НИР 019 - «Изучение закономерностей формирования нарушений церебрального гомеостаза в отдаленном периоде профессиональных интоксикации у работающих» (номер государственной регистрации № 01200500603) и НИР 021 «Изучение механизмов формирования поражения нервной системы при воздействии производственных нейротоксикантов различной химической природы» (номер государственной регистрации №01200803591).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 работ, в том числе 19 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация построена по общепринятому принципу, состоит из списка сокращений, введения, десяти глав, заключения, выводов, списка литературы, содержит 80 таблиц и 55 рисунков. Изложена на 365 страницах машинописного текста. Список литературы содержит 370 источников (110 отечественных и 260 зарубежных авторов).
![Медико-организационные аспекты острых нарушений мозгового кровообращения в условиях крупного города [Электронный ресурс]](/i/i/4323/194208.png "Медико-организационные аспекты острых нарушений мозгового кровообращения в условиях крупного города [Электронный ресурс] Даутов Марат Салаватович")
