Введение к работе
Актуальность проблемы. Нарушения углеводного обмена не только часто встречаются, но и серьезно ухудшают прогноз больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время они рассматриваются ках ключевой диагностический критерий метаболического синдрома (ВОЗ, 1998), который в 2003 году был включен в международные рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) в качестве одного из основных сердечно-сосудистых факторов риска.
Ведущими патогенетическими механизмами развития метаболического синдрома и его компонентов являются инсулинорезистентность и повышенный тонус симпатической нервной системы. Гиперкатехоламинемия является связующим зьеном между нарушениями углеводного обмена и формированием АГ. Вне зависимости от перехода в сахарный диабет нарушения углеводного обмена являются факторами риска развития как метаболического синдрома (Benjamin J. 2002, Isomaa В. 2001), так и сердечно-сосудистых заболеваний (Decode Study 1999, Funagata Diabetes Study 1999, Diabetes Intervention Study 1996). Следовательно, для уменьшения степени сердечно-сосудистого риска наряду с коррекцией артериального давления необходима ранняя диагностика и лечение нарушений углеводного обмена.
С этих позиций представляют особый интерес препараты, способные воздействовать одновременно на несколько патогенетических механизмов. Одним из них является моксонидин - агонист имидазолиновых рецепторов, который, снижая активность симпатической нервной системы, приводит к нормализации артериального давления, а также по данным ряда работ уменьшает иксулинорезистентность (Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 2000). Бигуанид метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, приводя к нормализации углеводного обмена, однако данные о его влиянии на АД противоречивы.
В настоящее время широко обсуждается вопрос о вкладе рецепторов,
активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и генов субстратов
инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2) в развитие и прогрессировать метаболического синдрома в целом и его компонентов. Активируемые пролифератором пероксисом рецепторы (PPAR) являются ядерными рецепторами, которые влияют на экспрессию многих генов, вовлеченных в дифферешшровку адипоцитов и липидный обмен. Установлена связь между полиморфизмами L162V (C/G) PPARa (Vohl М., 2000; Flavell D., 2002), Рго12А1а (C/G) PPARy (Deeb S., 1998; Ringel J, 1999; Нага К., 2000; Hegele R. 2000) и риском развития сахарного диабета 2 типа. Изучается их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности и атеросклероза (Deeb S., 1998; Ek J., 1999; Masugi J., 2000; Stumvoll M., 2001; Mofflett S., 2002). Большое значение в предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа придается генам субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2). Генетические различия в любом из семейств генов могут потенциально изменять метаболические черты ожирения и нарушений углеводного обмена. Однако роль L162V PPARa, Рго12А1а PPARy, А1а512Рго IRS 1 типа и Glyl057Asp IRS 2 типа полиморфизма в развитии нарушений углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом четко не определена. „__ нмщоналЬИЛЯ 1
БИБЛИОТЕКА І СЯиервит (л (У \
о» ^j^'ytjt
Известно, что некоторые препараты способны путем изменения экспрессии определенных генов влиять на ряд компонентов метаболического синдрома. Поэтому представляется актуальным изучение фармакодинамических эффектов метформина и моксонидипа в зависимости от полиморфизма геноз РРАКа, PPARY и IRS 1 и 2 типа.
Цель исследования. Изучить клинико-генетические детерминанты
нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и избыточным весом и фармакодинамические эффекты моксонидииа и метформина.
Задачи исследования.
Изучить показатели клинического АД, липидного, углеводного обмена у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, РРАКу и IRS 1 и 2 типа у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
Изучить клинико-генетические ассоциации у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
Изучить влияние монотерапии моксонидином и метформшшм на гемодинамические и метаболические показатели у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена в зависимости от генотипов полиморфных вариантов генов PPAR.a, РРАКу и IRS 1 и 2 типа
Научная новизна. Впервые у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена проведено исследование частоты встречаемости аллелей и геногипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа. Показано, что аллель G и генотип GG PPARy ассоциируется с меньшей частотой встречаемости инсулинорезистентности, а аллель С и генотип СС PPARa - с большей частотой встречаемости лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена у пациентов мягкой АГ с избыточным весом.
Впервые выявлена ассоциация С аллеля PPARa и G аллеля PPARy с более высокими показателями ДАД у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. Не отмечено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy. Выявлена достоверная прямая взаимосвязь САД с инсуликорезистептностыо.
Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии моксонидином и метформином на клинические, гемодинамические и метаболические показатели в зависимости от полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа, и показано, что эффекты терапии зависят от генотипа пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.
Практическая значимость. Полученные результаты позволяют рекомендовать включить стандартный глюкозотолерантныи тест и определение инсулинорезистипиости в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.
Метформин в дозе 1000 мг/сут и моксонидин в дозе 0,4 мг/сут оказывают сопоставимый антипшертекзивный эффект у больных мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена, что позвоояет рекомендовать использовать вышеуказанные препараты для коррекции АД у данной категории пациентов.
Внедрение в практику. Данные работы внедрены в план обследования больных АГ и избыточным весом, в научно-исследовательскую деятельность Городской клинической больницы №64 г.Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народоз.
Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» г.Москва, 22-24 апреля 2003 г.
Положения, выносимые на защиту:
1. Частота встречаемости инсулинорезистентности у больных мягкой АГ и избыточным весом составляет 86%. При этом в 69% случаев инсулинорезистентность сопровождается лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена. Пациенты с нарушениями углеводного обмена достоверно старше и характеризуются более высокими показателями САД и гликозилированного гемоглобина. Максимальные цифры САД наблюдаются у инсулинорезистентных пациентов с лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена.
2. У пациентов мягкой АГ с избыточным весом и С аллелем PPARy
относительный риск развития ипсулинорезистентности выше, чем у пациентов с
G аллелем. У пациентов с С аллелем PPARa относительный риск развития
лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена выше по сравнению с
пациентами с G аллелем. Пациенты с С аллелем PPARa и G аллелем PPARy
характеризуются более высокими показателями ДАД.
3. Агонист имидазолгаювых рецепторов моксонидин и бигуанид метформин
приводят к нормализации АД и улучшению показателей углеводного обмена у
пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена.
4. Эффекты терапии моксонидином и метформином определяются
полиморфными вариантами генов PPARa, PPARY, IRS 1 и 2 типа у конкретного
пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным
снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ,
избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. На фоне терапии
метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выражешшм
снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается махеимальное
снижение ДАД.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов с участием сотрудников Городской клинической больницы №64 г. Москвы.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических
рекомендаций, указателя литературы, включающего 34 отечественных и 163 зарубежных источников. Работа содержит 32 таблицы, 2 рисунка.
![Соматические и лабораторные нарушения при индуцированных гемоцитопениях и корригирующие эффекты различных средств и методов лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4478/176670.png "Соматические и лабораторные нарушения при индуцированных гемоцитопениях и корригирующие эффекты различных средств и методов лечения [Электронный ресурс] Назарова Елена Александровна")